Sonogashira

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更新時間: 2013-09-13

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由Pd/Cu混合催化劑催化的末端炔烴與sp2型碳的 鹵化物之間的交叉偶聯反應通常被稱之為Sonogashira 反應(Eq. 1). 這一反應最早在1975年由Heck, Cassar以及 Sonogashira等獨立發現. 經過近三十年的發展, 它已 逐漸為人們所熟知, 並成為了一個重要的人名反應. 目 前, Sonogashira反應在取代炔烴以及大共軛炔烴的合成 中得到了廣泛的應用, 從而在很多天然化合物,農藥醫 葯,新興材料以及納米分子器件的合成中起著關鍵的作 用。

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1 Sonogashira -簡介

  在通常條件下Sonogashira反應對於活潑鹵代烴(如碘代烴和溴代烴)具有較好的反應活性; 但對於氯代烴其活性通常較低, 從而要求的反應條件較為苛刻. 而且, 當炔烴上取代基為強吸電子基團(如CF3)時, 即使對於活潑鹵代烴Sonogashira反應活性也將明顯降低[5]. 其次, Sonogashira反應通常要求嚴格除氧, 以防止炔烴化合物自身氧化偶聯反應的發生, 從而有利於反應向所期待的方向進行[6]. 此外, Sonogashira反應複合催化劑中的Pd化合物價格通常較為昂貴, 限制了該反應在一些較大規模合成中的應用.
  鑒於以上的種種問題, 最近幾年來人們對Sonogashira反應做了多方面的探索與研究, 並取得了一些重要進展, 其中主要包括了Sonogashira 反應的進一步優化,聯串化,綠色化以及非Pd催化的Sonogashira反應等. 由於這些進展對於許多實驗室乃至工業合成有著重要的科學和經濟價值, 本文對這些最新的研究結果進行了綜述.

2 Sonogashira -Pd催化的Sonogashira 反應

  Sonogashira反應自發現以來, Pd化合物是應用最多的催化劑. 在對原始反應條件進行了改進的基礎上, 人們最近還實現了由Pd 催化劑單獨催化完成Sonogashira反應. 此外, 還發現了一些由Sonogashira反應誘導的聯串反應, 使得該反應在有機合成中有了更為廣泛的應用.
  Pd催化Sonogashira反應工序的改進
  早期的Sonogashira反應通常在胺類溶劑中進行,
Sonogashira偶聯反應和醇氧化反應
  這不僅需要較高的反應溫度, 反應物也必須經過仔細地純化並嚴格地除氧. 儘管這樣, 在很多Sonogashira反應中人們仍然能夠得到可觀量的炔烴氧化偶聯[7](Glaser偶聯)產物. 為此人們常常需要在反應中使用過量的炔烴. 這種作法不僅不夠經濟, 而且導致了分離上的困難. 經過多年的完善, 至今Sonogashira反應已得到了多方面的改進. 以下我們將以溶劑的變化為主線輔以催化劑,配體以及鹼的變化, 來概述這一發展過程.
  1997年, Miller等[8]在合成過程中使用Pd(PPh3)Cl2/ CuI為催化劑, 以THF代替胺作為溶劑, 在0 ℃即可完成Sonogashira反應. 對於其給出的底物反應只需25~5 min, 產率最高可達97% (Eq. 2).
  1998年, Krause等[9]也以THF為溶劑,稀Pd(PPh3)- Cl2/CuI為催化劑,Et3N為鹼完成了Sonogashira反應. 使用這一改進后反應條件, 反應的底物可以為普通試劑級化合物, 除氧的工序也得到了簡化, 而炔烴氧化偶聯的產物則大為減少. 很多不活潑的底物在改進后的反應中也能夠順利地給出產物(Eq. 3).
  後來Karpov等[10]報道, 使用Krause的方法也可以完成苯乙炔與溴代雜環化合物的偶聯(Eq. 4).
  同樣在1998年, Ecker等[11]又對Krause的方法作了改進, 仍以THF為溶劑, Pd(PPh3)Cl2/CuI為催化劑, 而改用K2CO3作為鹼, 在較為溫和的條件下完成了帶有吸電子基團的炔烴與碘代芳香化合物的偶聯(Eq. 5).
  此外在1998年, Shultz等[12]在合成共軛炔烴的過程中, 以乙醚為溶劑, 使用零價的金屬Pd為催化劑, PPh3為配體, 在室溫下短時間內完成了底物的Sonogashira偶聯, 產率可達92% (Eq. 6).
  2001年, Buchmeiser等[13]合成出了新型Pd催化劑1, 在THF溶劑中, 以Bu3N為鹼, 在CuI的共同作用下, 除碘代,溴代芳烴外, 氯代芳烴亦能順利得到偶聯產品(Eq. 7).
  Krause的方法適用於溴代以及碘代芳烴的Sonogashira偶聯. 針對更為活潑的碘代芳烴, Yamagu-chi等[14]在1999年優化出了一種在DMF溶劑中完成的低溫下的Sonogashira偶聯方法. 該方法以Pd2(dba)3/CuI (dba: 二亞苄基丙酮)為催化劑, (i-Pr)2NEt為鹼, 此外還需加入(n-Bu)4NI作為活化劑. 比較於Krause的方法, Yamaguchi的方法需要嚴格除氧. 然而, 使用這一方法能夠在-20 ℃下實現Sonogashira偶聯, 並且對於部分取代基團其底物可以完成定量反應. 在這樣的反應條件下, 很多活潑的有機基團不會被破壞. 因此, Yamaguchi提出的反應方法能夠適用於一些脆弱的天然化合物的合成(Eq. 8).
  2002年Batey[15]合成出了鈀的碘化物催化劑2, 同樣在DMF溶劑中, 以Et3N或Cs2CO3為鹼, 這一新型催化劑與CuI共同作用, 可以高效催化溴代芳烴與炔烴的Sonogashira偶聯反應, 對於一些底物產率高達99% Eq. 9).
  Hunckttmark等[16]在2000年, 以Pd(PhCN)2Cl2/CuI為催化劑, i-Pr2NH為鹼, 在二氧六環溶劑中, 也完成了活性較低的溴代芳烴與炔烴的Sonogashira偶聯 (Eq. 10).
  2001年Chow等[17]報道, 以甲苯為溶劑, 在Pd(PPh3)Cl2/CuI的共同催化作用下, 可使用NaOH作為鹼, 在加入活化劑Bu4NI的情況下, 同樣可以完成溴代芳烴的Sonogashira偶聯(Eq. 11).
  同年, Dai等[18]在合成過程中使用乙腈/三乙胺作為混合溶劑, Pd(PPh3)4/CuI為催化劑, 加入(n-Bu)4NI作為活化劑, 順利地得到了底物的偶聯產物(Eq. 12). 從表1中我們可以看出(n-Bu)4NI對於該反應顯著的活化作用, 產率較不加時提高了兩倍多.
  近來, Elangovan等[20]也以乙腈為溶劑完成了溴代表1 改進的Sonogashira反應中(n-Bu)4NI的活化作用
  Table1 Activation effects of (n-Bu)4NI on Sonogashira reaction
  developed
  No. (n-Bu)4NI/mol% t/h 產率/%
  1 0 17 29
  2 50 24 56
  3 100 24 84
  4 150 24 91
  吡啶與炔烴的Sonogashira偶聯(Eq. 13). 其獨特之處在於, 反應過程中使用氫氣與氮氣的混合氣體取代了以往單純的氮氣作為保護氛圍, 使該反應的主要副產品——炔烴自身氧化偶聯產物, 得到了大幅度的降低(比較情況見表2). 在反應過程中, 如果單純的通入氧氣, 其產品主要為炔烴的自身偶聯產物, 高達92%左右, 並且在增加催化劑量的條件下, 這一副產品也會相應增加. 鑒於這兩個現象, 他們提出了該條件下反應可能的機理(圖1), 認為在有氫氣存在的條件下, H2與反應體系中的氧作用, 從而抑制了Pd催化劑的氧化, 使得反應更有利於向期待的方向進行.
  表2 改進前後反應產率對比 Table 2 Changes of yields due to the improvement
  No. R N2氛產率/% N2+H2氛產率/%
  1 2,4-Me2 59 (33) 89 (1.90)
  2 4-OME 64 (28) 91 (1.88)
  3 4-NMe2 63 (25) 94 (1.78)
  4 4-NEt2 5 (30) 95 (2)
  5 4-H 45 (45) 88 (2)
  6 4-Me 58 (31) 85 (1.85)
  a 括弧中為主要副產品——炔烴自身氧化偶聯產物的產率.
  No. 1 王曄峰等:Sonogashira反應研究的最新進展 11
  圖1 Elangovan條件下的反應機理 Figure 1 Reaction mechanism under Elangovan's conditions
  2002年, Yang等[19]報道在溶劑DMAC (N, N-二甲基乙醯胺)中也可完成溴代芳烴的Sonogashira偶聯. 在這一條件下, 選擇Pd(OAC)2/CuI作為催化劑, Cs2CO3作為鹼, 氮雜卡賓化合物3作為催化劑配體, 其產率一般達到了94%以上, 對於部分底物可完成定量反應. 值得一提的是活性較低的氯代芳烴在這一條件下也有50%左右的偶聯產品生成(Eq. 14).

無銅Sonogashira反應

  heck在1975年報道了由Pd單一催化劑催化的炔烴偶聯反應[1]. 這一反應被Heck等認為是Heck烯烴偶聯反應向炔烴的簡單推廣. 由於最初的產率不夠理想, 因此Heck的結果沒有得到足夠的重視. 然而, 近年來人們發現在很多的Sonogashira反應中僅使用Pd作為催化劑是足夠的, 這不僅使反應的工序得到了簡化, 而且反應后處理的工作量也得以減輕. 並且, 使用單一的催化劑還使得人們能夠更好地把握反應的過程.
  無銅(copper-free) Sonogashira反應一般由一些較為簡單的Pd化合物來催化完成, 反應中通常還需加入某些活化劑, 例如鹵化鋅,氧化銀,碳酸銀,以及各類季銨鹽類等. 在某些催化劑的反應體系中, 沒有活化劑的介入也同樣可以順利得到產品.
  1996年, Yu等[21]使用Pd(PPh3)4作為催化劑, 在反應體系中加入ZnBr2, 免去了銅鹽的參與而順利地完成了碘代芳香烴與炔烴的Sonogashira偶聯, 產率最高可達95%左右(Eq. 15).
  同年, Azuma等[22]在合成雜環共軛炔烴的過程中使用了這一方法, 產率也可達83% (Eq. 16).
  1998年, Crisp[23]報道在催化劑為Pd(PPh3)4,溶劑為Et3N(或吡啶)的反應體系中加入ZnCl2/I2的混合物, 可以使碘苯與炔烴的Sonogashira反應順利進行. 值得一提的是在該體系中, ZnCl2/NaI和ZnCl2/NaN3也可以達到同樣的效果, 對於某些底物甚至可以完成定量反應(Eq. 17).
  2001年, Anastasia等[24]完成了在ZnCl2 (或ZnBr2)的作用下, 由Pd(PPh3)4催化的鹵代芳烴與炔烴的偶聯. 該條件下, 不僅碘代和溴代芳烴有著較高的產率, 氯代芳香烴也能順利得到Sonogashira偶聯產品(Eq. 18).
  在將鹵化鋅化合物應用於無銅Sonogashira反應的同時, Nguefack等[25]在1996年發現Bu4NHSO4對於該反應也具有活化作用. 在Pd(OAc)2為催化劑, 乙腈/水的混合溶劑中, 加入Bu4NHSO4可使碘代和溴代芳烴與苯乙炔順利發生Sonogashira偶聯反應(Eq. 19).
  2000年, Koseki等[26]在三甲基硅烷苯乙炔與對甲氧基碘苯的偶聯反應中, 以Pd(OAc)2為催化劑在Bu4NCl和Ag2CO3的共同作用下, 以較高的產率得到了Sonogashira偶聯產品(Eq. 20).
  12 有 機 化 學 Vol. 25, 2005
  與此同時, Mori 等[27]在溴代和碘代芳香烴與炔烴的偶聯反應中發現, 不僅類似TBAF(即四丁基氟化銨),TBAOH(即四丁基氫氧化銨)這樣的季胺鹽對反應具有活化作用, Ag2O也同樣可以使底物的Sonogashira偶聯順利進行. 對於一些底物其產率可達99%. 類似的活化效果在Pd/KF/MeOH也被觀測到(Eq. 21).
  2002年, Alonso等[28]使用Pd催化劑4, 在溶劑NMP (N-甲基吡咯烷酮)中,TBAOAc (四丁基醋酸胺)的作用下, 溴代,碘代芳烴均可以較高的轉化率得到Sonogashira偶聯產品(Eq. 22).
  2003年Najera[29]報道稱, 使用催化劑5, 在Alonso的方法下也可以完成溴代,碘代芳烴與炔烴的偶聯, 並且TBAB(即四丁基溴化銨)與TBAOAc具有同樣的活化效果(Eq. 23).
  1999年 Herrmann等[30]合成了催化劑6, 並將其應用到了溴代芳香烴與苯乙炔的偶聯反應中. 在以三乙胺為鹼和溶劑的體系中, 無需加入活化劑, 底物就可順利發生Sonogashira反應, 對於某些化合物產率可達99% (Eq. 24).
  2002年, Fu等[31]在合成過程中使用簡單的Pd-(OAc)2為催化劑, 在溶劑DMA(二甲基胺)或DMF, TEA(三乙胺)中也完成了對甲苯磺醯基(縮寫為Ts)取代物與炔烴的Sonogashira偶聯(Eq. 25).
  值得一提的是, 在2002年Choudary等[32]使用了一種獨特的催化劑LDH-Pd0(即雙層氫氧化物承載的納米級零價Pd化合物), 在THF/水的混合溶劑中, 完成了氯代芳香烴與苯乙炔的Sonogashira偶聯反應, 產率最高可達95% (Eq. 26).

Pd催化的Sonogashira反應的聯串化

  Sonogashira反應是形成C—C鍵的重要途徑之一, No. 1 王曄峰等:Sonogashira反應研究的最新進展 13 藉助於該反應可以向分子中引入不飽和叄鍵. 通過對這一不飽和鍵的進一步氧化,還原等作用從而得到諸多衍生物, 因此該反應為許多化合物的合成開拓了更為廣闊的途徑. 通常炔烴化合物與鄰位含有活潑氫(即鄰位為羥基,胺基取代基團)的鹵代烴反應, 完成偶聯之後叄鍵會與活潑氫進一步加成, 從而形成含氧,含氮的雜環化合物. 目前, 這一方法在吲哚,苯並呋喃這些具有生物活性物質的合成中已有了較多的應用.
  1995年, Amatore等[33]以Pd(OAc)2為催化劑, TPPTS [即Ph2P(m-C6H4SO3Na)]為配體, 在乙腈/水的混合溶劑中, 完成了經活化的(三氟乙醯化)鄰碘苯胺與己炔的Sonogashira偶聯並成環的反應, 得到了吲哚衍生物(Eq. 27).
  2001年, Dai等[18]也通過兩步反應得到了吲哚化合物. 首先底物在零價鈀催化劑Pd(PPh3)4與CuI的共同作用下生成Sonogashira偶聯產品, 繼而以Pd(PPh3)Cl2取代Pd(PPh3)4催化劑, 並加入活化劑TBAF使上述產品進一步成環從而得到吲哚衍生物(Eq. 28).
  Amatore等[33]在利用Sonogashira反應合成吲哚化合物的同時, 發現在相同的反應條件下, 也可以鄰碘苯酚與烷基取代的炔烴為底物通過上述反應得到苯並呋喃化合物(Eq. 29).
  1996年Arcadi等[34]報道, 在催化劑為Pd(OAc)2-(PPh3)2/CuI,溶劑為DMF的體系中, 同樣可以完成碘代苯酚的Sonogashira偶聯的聯串化反應, 得到苯並呋喃產品. 並且在這一條件下, 溴代苯酚也可以與三甲基硅化的炔烴反應得到類似的產品(Eq. 30).
  1997年, Fancelli等[35]在PdCl2(PPh3)2的催化作用下,在四甲基胍為介質的固相反應體系中完成了乙醯氧基取代的鄰碘苯酚與炔烴的Sonogashira偶聯並成環的反應. 該反應不僅條件溫和, 其產率也往往較高(Eq. 31).
  2000年, Nan等[36]在合成乙醯氧基取代的苯並呋喃這種具有生物活性的功能小分子時, 以乙酸鄰碘苯酯代替鄰碘苯酚為底物,在Pd(II)的催化下, 使用多步法合成了該產品. 其中偶聯與成環便是利用了Sonogashira反應及其聯串反應(Eq. 32).
  1999年, Roesch等[37]又將類似的聯串化反應應用到了在醫藥方面較為重要的功能單體異喹啉衍生物的合成過程中. 他們以亞胺取代的鄰碘苯為底物, 在Pd(II)的催化下, 完成與炔烴的Sonogashira偶聯並成環 (Eq. 33).
  隨後Roesch等[38]又在2002年以不同的催化劑通過同樣的途徑得到了類似的產品(Eq. 34).
  2002年, Zhang等[39]相繼以不同的吲哚取代物與炔烴在Pd(II)的催化下, 通過Sonogashira偶聯並成環的反應得到了重要的功能大分子的結構單元——β,γ取代的咔呤化合物. 這一生物鹼往往具有抗癌的功效(EQS. 35, 36).
  同樣在2002年, Kawasaki等[40]利用類似的方法, 合成出了具有生物活性,並且常常被用作許多大分子結構單元的苯並吡喃衍生物(Eq. 37). 此外, Yue等[41]也利用這一途徑合成了噻吩衍生物(Eq. 38).
  14 有 機 化 學 Vol. 25, 2005

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3 Sonogashira -Pd催化Sonogashira反應的綠色化

簡介

  綠色化學概念自提出以來, 至今已成為了化學學科
  里一個新興且發展迅速的領域. 該方向關係到國民經濟
  的可持續發展戰略, 因而激發了許多化學工作者在這一
  方向做了大量研究工作. 下面我們根據反應介質的不同
  來分別概述Sonogashira反應綠色化的發展情況.

水相反應

  由於在水相中完成的Sonogashira反應具有更高的
  經濟性與安全性, 並且在工業應用中也具有更多益處,
  例如反應條件溫和(通常在室溫下即可反應),產品易於
  分離,具有較高的反應活性以及催化劑可以循環使用
  等[42], 這就促使人們在該方向做出積極的嘗試. 現已發
  現以水為溶劑對於Pd催化的偶聯反應往往有著正面的
  影響. 因此, 一些水/有機溶劑的混合體系較多的應用在
  了這一反應中. 到目前為止, 一些水溶性催化劑的合成
  與使用已經實現了完全意義上的Sonogashira水相反應.
  1982年, Rossi等[43]對在水相中完成Sonogashira反
  應就進行了探索. 他們選擇10% NaOH水溶液/苯的混
  合體系, 在相轉移催化劑苯基三乙基氯化銨的參與下,
  該反應對一些特定的底物具有良好的反應性能. 這一發
  現促使了隨後的幾年中, 更多的有機溶劑與水的混合液
  被用作Sonogashira反應介質.
  1990年, Casalnuovo等[44]在其合成嘧啶衍生物的過
  程中, 以乙腈/水為混合溶劑, 在Pd[PPh2(TPPMS)]3/CuI
  [TPPMS: P(m-C6H4SO3Na)3]的共同作用下, 順利得到了
  Sonogashira偶聯產品(Eq. 39).
  1992年, Genet等[45]在水溶性的催化劑體系Pd(OAc)2/
  TPPTS中, 也以乙腈/水為混合溶劑, 順利完成了碘代芳香
  烴與炔烴的Sonogashira偶聯. 並且在這一條件下, 乙醇與
  水的混合溶劑對反應也具有同樣的效果(Eq. 40).
  1998年, Dibowski等[46]以Pd0金屬為催化劑, 加入
  配體7, 同樣在乙腈/水的混合溶劑中, 以高達99%的產
  率完成了長鏈取代炔烴與對碘苯甲酸的Sonogashira偶
  聯(Eq. 41).
  在乙腈/水混合溶劑被應用到Sonogashira反應中之
  后, Bleicher[47], Lopez-Deber等[48]又均以承載於石墨上
  的Pd0金屬為催化劑, 在DME(即1,2-二甲氧基乙烷)與
  水的混合溶劑中完成了鹵代雜環基團與炔烴的
  Sonogashira偶聯. 這一方法在一些敏感基團的偶聯反
  No. 1 王曄峰等:Sonogashira反應研究的最新進展 15
  應以及氨基酸的合成中佔有顯著的優勢(Eqs. 42, 43).
  與Rossi方法類似, Mio等[49]也在苯/水的混合溶劑
  中完成了三甲基硅取代的炔烴與碘代芳香烴的
  Sonogashira偶聯反應(Eq. 44).
  值得一提的是, 在2002年Choudary等[32]使用了納
  米級的Pd0金屬為催化劑, 在THF/水的混合溶劑中, 完
  成了活性較低的氯代芳香烴與苯乙炔的偶聯反應
  (Eq. 45).
  Bumagin等[50]在1995年, 以Pd(PPh3)2Cl2 為催化
  劑, 使用Bu3N與K2CO3為混合鹼, 完成了完全水相中
  的碘代芳香烴的Sonogashira偶聯反應(Eq. 46). 對於不
  同組分以及不同組分配比的混合溶劑對反應的影響, 作
  者亦作了比較(表3). 並就水相中該反應的機理做了推
  測, 他們認為Bu3N參與形成了亞銅的炔烴銨, 這一化
  合物更易與鈀的芳香烴加成產物ArPdI偶聯, 從而得到
  Sonogashira產品(圖2).
  1997年, Bergbreiter等[51]也以Pd0金屬為催化劑, 在
  大分子的膦配體8 (PNIPAM)的作用下其水溶性顯著增
  強, 從而以91%的產率在純水相中完成了對碘苯甲酸鈉
  與3,3-二甲基-3-羥基乙炔的偶聯反應(Eq. 47).
  表3 不同溶劑對Sonogashira反應的影響
  Table 3 Effects of solvents on Sonogashira reactions
  No. 溶劑 鹼 產率/%
  1 DMF/H2O (9:1) K2CO3 98
  2 DMF/H2O (1:1) K2CO3 65
  3 H2O K2CO3+Bu3N 98
  4 MECN/H2O (9:1) K2CO3 20
  5 二氧六環/H2O (9:1) K2CO3 痕量
  圖2 Sonogashira反應的機理 (配體未標出)
  Figure 2 Mechanism Sonogashira reaction proposed
  2001年, Bong等[52]以類似的方法定量合成了脂肪
  酸片斷(Eq. 48).
  近來, Najera等[53]合成出了新型較為穩定的鈀催化
  劑9, 並將其應用到了Sonogashira偶聯的水相反應中,
  對於一些底物其產率超過了99% (Eq. 49).

固相或高聚物承載的反應

  固相反應以其自身的顯著優勢, 例如底物濃度相對
  較高,產品分離簡單等[54], 近年來已經成為綠色化學的
  重要分支之一, 也因此在高技術工業中有了諸多應用[55].
  Sonogashira反應在固相或高聚物承載的條件下也可
  16 有 機 化 學 Vol. 25, 2005
  以順利完成, 並且已經應用到了許多化合物的合成過程
  之中. 通常用來承載這一反應的是一些高分子樹脂和凝
  膠, 例如Wang樹脂,聚苯乙烯樹脂,rink樹脂等. 在
  將這些化合物應用於反應時, 首先需將它們官能團化,
  以期收到更好的反應效果. 反應結束后只需選取恰當的
  溶劑進行萃取或洗滌即可使產物與承載物質分
  離[56].
  1994年, Young等[57]在合成各種以苯乙炔為基本單
  元的納米級聚合物的過程中, 前期單體芳香炔烴的合成
  便使用了由聚苯乙烯樹脂承載的Sonogashira反應. 有
  趣的是, 如果將底物在反應前先承載於官能團化了的聚
  苯乙烯樹脂之上, 那麼整個苯乙炔聚合的過程就可以進
  行遠紅外監測, 而且這種固相反應不僅操作較液相反應
  簡單, 產率也相應較高(Eqs. 50, 51).
  1998年, Berteina等[58]也將碘代芳香烴承載在官能
  團化了的聚苯乙烯樹脂上, 再與炔烴進行Sonogashira
  偶聯反應, 不僅產率較高, 而且不會出現碘代芳香烴的
  自身偶聯產品, 最後只需選取恰當的鹼液進行淋洗便可
  使產物與承載物質分離(Eq. 52).
  其它高聚物承載的Sonogashira反應與我們上面例
  舉的反應極其相似, 多數都是將碘代芳香烴承載於聚合
  物上再進行偶聯反應, 在這裡我們不再贅述. 為方便讀
  者查詢特將其歸納在了表4之中.
  表4 高聚物承載的Sonogashira反應a
  Table 4 Sonogashira reactions on polymer supports
  No. 底物 產物 反應條件 文獻
  1
  Pd2(dba)3, P(o-Tol)3, Et3N
  DMF, 100 ℃
  59
  2
  Pd2(dba)3, PPh3, CuI
  DMF, 65 ℃
  60
  No. 1 王曄峰等:Sonogashira反應研究的最新進展 17
  續表
  No. 底物 產物 反應條件 文獻
  3
  Pd(PPh3)2, CuI, Et2NH
  DMF, 室溫
  61
  4
  Pd(PPh3)2Cl2, CuI, i-Pr2EtN
  DMF, 室溫
  62
  5
  Pd(PPh3)4, CuI, Et3N
  THF, 室溫
  63
  6
  Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N
  二氧六環
  室溫~50 ℃
  64
  7
  Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N
  DMF, 80 ℃
  65
  8
  Pd(PPh3)2Cl2, CuI, Et3N
  二氧六環, 室溫
  66
  9
  Pd(OAc)2, PPh3, Et3N
  DMF, 80 ℃
  67
  10
  Pd(PPh3)4, CuI, Et3N
  THF, 室溫
  68
  11
  PdCl2(dppe), CuI
  DIEA, 80 ℃
  69
  a : 代表承載物; Tol: 甲苯; dppe: 1,2-二(二苯基膦)乙烷; DIEA: EtN(i-Pr)2.

微波反應

  微波反應是綠色化學的重要分支之一. 其特別的加
  熱方式可以大大縮短反應時間, 這也是該反應較其它反
  應條件最為顯著的優勢[70]. 這一條件下進行的反應往往
  需要加入一些載體, 它們一般很少或者不吸收微波能
  量, 常用的如Al2O3.
  Kabalka等[71]在2000年嘗試了在微波下(縮寫為
  MW)以Al2O3為載體完成無溶劑Sonogashira反應. 他們
  18 有 機 化 學 Vol. 25, 2005
  選用Pd0金屬作為催化劑, KF作為鹼, 以較高產率得到
  了碘代芳香烴與炔烴的偶聯產物(Eq. 53, 54). 但是在這
  一條件下, 溴代和氯代芳香烴卻不能與相應的炔烴反
  應. 此外當以K2CO3, K3PO4以及NaF作為鹼時其產率也
  會有大幅度的下降. 不過值得一提的是, 這一反應條件
  卻克服了溶劑反應中催化劑無法回收再利用的缺點. 作
  者回收反應中的催化劑, 循環使用了七次, 發現產率只
  是稍有降低.
  2001年, Erdelyi等[72]在微波條件下嘗試進行了均相
  Sonogashira反應, 他們以Pd(PPh3)2Cl2/CuI為催化劑,
  Et2NH為鹼,DMF作為溶劑, 不僅使碘代芳香烴具有較
  高的轉化率, 而且溴代芳香烴以及氯代吡啶也在這一條
  件下也具有較高的反應活性, 從而克服了以上Kabalka
  等微波非均相Sonogashira反應的部分缺點(Eq. 55). 然
  而值得注意的是, 在均相反應中通常會產生較高的蒸氣
  壓, 此外金屬催化劑的參與也可能會引起熱失控效應,
  因此反應必須在特殊的處理過程下進行.
  2002年, Xia等[73]完成了由聚合物承載的
  Sonogashira微波反應(Eq. 56). 值得一提的是, 它是一種
  在可溶性聚合物上進行小分子有機物質液相合成的方
  法, 反應過程中除液態反應物以外無需加入其它溶劑,
  這就使得該方法結合了液相反應和固相反應的雙重優
  點. 他們以Pd(PPh3)2Cl2/CuI為催化劑,K2CO3為鹼, 完
  成了碘代芳烴與炔烴的Sonogashira的偶聯. 在反應中
  聚合物PEG扮演了雙重角色, 既是承載物質, 又是
  PTC(相轉移催化劑), 因此在這一條件下不僅可以高效
  的完成反應, 又免去了均相反應中複雜的特殊處理過
  程. 對於某些底物反應可以定量完成.
  近來, Miljanic 等[74]又嘗試了在微波條件下進行二
  鹵取代的芳香烴的Sonogashira偶聯反應, 在其條件下
  對於碘代,溴代鹵代烴也有較好的收率(Eq. 57).

離子液體中的反應

  離子液體是一種新興的有機溶劑, 實質上它是具有
  低熔點, 通常在室溫或更低溫度下呈液態的離子型化合
  物. 由於它沒有蒸氣壓, 只溶於特定的有機溶劑而對許
  多有機金屬催化劑卻有著良好的溶解性能, 所以從20
  世紀90年代起, 離子液體開始被應用到了過渡金屬催
  化的反應中去[75].
  2001年, Fukuyama等[76]嘗試了在這種新興溶劑中
  完成Sonogashira反應(Eq. 58). 他們選擇[BMIm]-
  [PF6](陽離子為10)這一離子液體作為反應溶劑, 在該體
  系中單一的鈀催化劑就足以使反應高效的進行, 無需加
  入亞銅鹽, 從而使反應操作變得簡單化. 由於離子液體
  也同其它溶劑一樣, 不同的離子液體(陽離子為10, 11)
  對於不同的反應有著不同的反應活性, 作者以碘苯和苯
  乙炔為反應底物, 對於不同溶劑中反應效果的差異做了
  對比(表5), 由此可以看出該離子液體在這一反應中的
  優勢所在.
  表5 不同離子液體對Sonogashira反應的影響
  Table 5 Effects of different ionic liquids on Sonogashira reac-
  tions
  No. 溶劑 產率/%
  1 [BMIm][PF6] 91
  2 [BMIm][BF4] 83
  3 [EMIm][BF4] 80
  4 甲苯 48
  5 THF 55
  6 DMF 81
  No. 1 王曄峰等:Sonogashira反應研究的最新進展 19
  此外, 離子液體中反應的另一個顯著優勢就是催化
  劑可以循環使用. 一般過渡金屬催化劑多數都可溶於離
  子液體中, 產物只需選取恰當的溶劑進行萃取即可得到
  分離[77]. Fukuyama等人就這種循環使用的催化劑的催
  化效果也作了對比, 由表6可以看出反應產率只是略有
  降低.
  表6 離子液體Sonogashira反應中循環使用催化劑的效果
  Table 6 Repeated utilization of catalyst in ionic liquid Sonoga-
  shira reactions
  循環次數 產率/%
  1 96
  2 80
  3 78
  4 63

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4 Sonogashira -Ni催化的Sonogashira反應

  如前所述, Sonogashira反應中常用的催化劑為 
  Pd/Cu化合物. 雖然在其它的一些偶聯反應中, Ni與Pd
  有著同樣顯著的催化作用, 而且較Pd化合物高昂的價
  格來說Ni催化劑更為廉價易得, 但是在Sonogashira反
  應中Ni催化劑的應用卻是非常少見. 咎其原因可能是
  Ni與叄鍵的配位活性較低所致[78].
  近年來Beletskaya等[79]成功地將Ni(PPh3)2Cl2/CuI
  這一複合催化劑應用在了Sonogashira反應中(Eq. 59).
  在二氧六環/水的混合溶劑中, 該催化劑對一些底物均
  可以以較高的產率得到Sonogashira偶聯產物(表7). 此
  外, 他們還嘗試了其它單齒,雙齒配體配合的Ni的催化
  劑如Ni(PPh2Me)2Cl2等, 以期得到更多可以應用於該反
  應的催化劑, 但最終發現只有Ni(PPh3)2Cl2與 CuI 共同
  作用時才有好的效果. 而且當選用 THF, DMF, 乙腈這
  些Pd催化Sonogashira反應體系中常用的溶劑時, 效果
  都不佳, 即使對於最有利於Pd 催化劑體系的溶劑氮雜
  環己烷[80]情況亦是如此, 只有在二氧六環和水的混合溶
  劑中, 以K2CO3為鹼, 體系才有最佳的反應效果.

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5 Sonogashira -Cu引發或催化的Sonogashira反應

簡介

  早期的Sonogashira反應被認為是Pd催化劑在
  Castro-Stephens反應中的簡單應用, 但由於免去了事先
  炔烴轉化為炔烴銅這一步驟, 仍然使反應得到了簡
  化. 現在人們認識到, Sonogashira反應可以在銅催化劑
  的單獨作用下順利完成. 由於這一發展源於早期的
  Castro-Stephens反應, 故而在此我們將從非催化的
  Castro-Stephens開始, 對這一發展歷程作一個較完善的
  概述.

非催化的Castro-Stephens反應

  早在1963年, Castro等[81]使用炔烴銅與鹵代芳香烴
  進行偶聯反應成功地合成了多種共軛炔烴, 並由此將該
  反應命名為Castro-Stephens反應. 它通常以吡啶為溶劑,
  在氮氣氛圍及80~120 ℃的溫度下加熱攪拌約10 h后
  得到偶聯產品, 產率一般在74%~90%之間(Eq. 60). 然
  而, 反應前需將炔烴的乙醇溶液與碘化亞銅的氨水溶液
  充分反應, 從而將炔烴轉化為炔烴銅后再進行
  Castro-Stephens的偶聯反應[82].
  表7 不同底物在Ni催化Sonogashira反應中的產率
  Table 7 Yields in nickel-catalyzed Sonogashira reactions
  No. ArI 產物 產率/%
  1 100
  2 91
  3 86
  4 93
  20 有 機 化 學 Vol. 25, 2005
  含有活潑氫的碘代苯氨,碘代苯酚以及碘代苯甲酸
  與炔烴進行Castro-Stephens反應后, 偶聯產物也可以進
  一步反應成環從而得到多種雜環化合物(Eqs. 61, 62,
  63) .
  Castro等[83]對這一聯串反應的機理做了研究之後認
  為, 這一成環的反應實際是通過兩步來完成的, 即先偶
  聯后成環, 從而推翻了先前提出的四元環過渡態的理論
  (圖3).
  圖3 Castro-Stephens聯串反應的機理
  Figure 3 Mechanism of tandem Castro-Stephens reaction
  1999年, Tretyakov等[84]在合成中發現, 吡唑類化合
  物12, 13與炔烴14, 15很難通過Sonogashira反應合成
  得到共軛炔烴. 但是如果將炔烴先轉化為炔烴銅, 即通
  過Castro-Stephens反應卻可以收到很好的效果. 雖然在
  這一條件的反應中副產品較多, 但是若將胺基事先通過
  醯化反應進行保護, 就可以有效地克服這一缺點. 由此
  可見, Castro-Stephens反應在一定的情況下, 對
  Sonogashira反應來說是一個很好的補充.

Cu催化反應

  1989年Suzuki等發現並驗證了亞銅鹽在沒有Pd催
  化劑參與的情況下, 也可以催化末端炔烴與鹵代烯烴的
  偶聯反應. 但是類似於Castro-Stephens反應, 這一條件
  下的亞銅催化劑並不是催化量的[85]. 受這一發現的啟
  發, 1992年Okaro等[86]使用5 mol%的CuI作為催化劑,
  以PPh3為配體,K2CO3為鹼, 在DMF或DMSO溶劑中,
  80~120 ℃的溫度下完成了亞銅鹽真正意義上的催化
  Sonogashira反應(Eq. 64).
  1993年他們又對這一條件下不同底物的偶聯反應
  作了更為細緻的研究后發現: CuBr, CuCL以及Cu(OAc)2
  對這一反應也具有催化活性, 但是使用Cu2O卻收不到
  同樣的效果. 若反應中炔烴取代基為芳基, 那麼溶劑
  DMF較DMSO有更好的效果, 但對於取代基為脂肪烴
  的則恰恰相反, DMSO的效果更佳. 更為有趣的是, 對
  於一些底物的反應, 加入COCl2可以使反應加速[87].
  同時他們嘗試了將這一條件應用到炔烴與鄰碘苯
  胺,鄰碘苯酚,鄰碘苯甲酸等化合物進行偶聯后並成環
  的反應中, 發現這一連串反應的選擇性不高, 通常產物
  較為複雜, 對於鄰碘苯胺來說反應大部分只停留在偶聯
  這一步, 成環的產物很少. 但是對於鄰碘苯甲酸甲酯與
  苯乙炔的反應, 溶劑中加入水卻可以有效的改變其反應
  的選擇性.
  此外, Okaro等同時對這一條件下該反應的機理也
  做了研究, 認為反應經歷了由配體,CuI,碘代芳烴以及
  炔烴形成的四元環狀過渡態(圖4).
  圖4 銅催化Sonogashira反應機理
  Figure 4 Mechanism of copper-catalyzed Sonogashira reactions
  No. 1 王曄峰等:Sonogashira反應研究的最新進展 21
  表8 Passanella反應中不同條件下的產率對比
  Figure 8 Comparison of yields under different conditions in Passanella's study
  No. X R 催化劑 溶劑 T/℃ 產率/%
  1 SnBu3 Br Pd(PPh3)4 DMF 110 45
  2 H ZnCl Pd(PPh3)4 THF 室溫 35
  3 H H Pd(PPh3)4, CuI, PPh3 CH3CN/Et3N 40 35
  4 H H CuI, PPh3 DMF/K2CO3 110 53
  1999年, Passanella等[88]在完成吲哚衍生物與炔烴
  的偶聯過程中使用以上反應條件發現, 對於這一反應而
  言亞銅催化劑相對於鈀催化劑不僅價格上具有顯著優
  勢, 在反應活性上也優於鈀催化劑(Eq. 65).
  有趣的是, 2001年Kang等[89]以炔烴和次碘鹽為底
  物, CuI為催化劑, 在不加配體PPh3的條件下也完成了
  炔烴與芳基化合物的偶聯反應. 在此基礎上, 他們又嘗
  試了對反應條件稍加改變后, 以一步偶聯反應后的產物
  為底物進行再次偶聯, 從而得到了更大的共軛化合物.
  類似的結果由Wang等[89]報道(Eqs. 66, 67).
  2002年, Bates 等[90]以鄰菲啰啉,三苯基膦絡合的
  硝酸亞銅作為催化劑, 以碳酸銫為鹼在甲苯溶劑中完成
  了鄰碘苯酚化合物與炔烴的偶聯並成環的反應, 順利得
  到了苯並呋喃衍生物(Eq. 68).
  2003年, Cacchi等[91]又將這一催化劑應用到了鄰碘
  苯胺的偶聯反應中, 也以較高的產率得到了吲哚衍生物
  (Eq. 69).

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6 Sonogashira -結論

  本文對Sonogashira反應這一領域中所取得的進展
  進行了綜述. 自該反應被發現以來, 經過大量化學工作
  者多年的探索與研究, 已日臻完善. 不僅反應所需條件
  已經變得更為溫和, 操作變得更為簡單, 更多的綠色化
  反應介質也已經在該反應中得到了應用, 這就更進一步
  地擴大了該反應的應用範圍, 使其成為有機合成中更為
  有效的反應途徑之一.
  然而, 在這一領域中仍然存在著一些有待於更進一
  步研究的課題. 首先, Sonogashira反應中最主要的副產
  品是炔烴的自身氧化偶聯產物, 如何更為有效地抑制這
  一產物的產生, 仍然有待於進一步的研究; 第二, 這一
  反應通常對於溴代,碘代烯烴及芳香烴都具有較高的反
  應活性, 但是對於氯代化合物, 其反應活性往往很低,
  雖然到目前為止, 在一些條件下這一化合物也可以得到
  期待的偶聯產品, 但是仍有著許多的局限性, 因此克服
  這一局限性也是這一領域中急需解決的問題; 第三, 目
  前該體系中常用的催化劑仍然是Pd催化劑, 眾所周知
  其價格通常較為昂貴, 因而發展更為廉價高效且具有高
  TON (turnover number)的催化劑也是一個具有挑戰性的
  課題; 最後, 雖然亞銅鹽催化該反應已經有報道, 但是
  由於簡單亞銅化合物所催化的反應重複性較差以及在
  催化合成吲哚等化合物的連串反應中選擇性較低, 因此
  如何完善這一較為廉價的催化劑體系也是有待於更進
  一步探索與研究的. 我們相信, 經過更多化學工作者的
  努力, 這一反應在不久的將來會變得更加完善.

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