PHA[聚羥基脂肪酸酯]

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更新時間: 2013-10-10

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PHA所屬現代詞,指的是近20多年迅速發展起來的生物高分子材料——聚羥基脂肪酸酯(PHA),是很多微生物合成的一種細胞內聚酯,是一種天然的高分子生物材料。

PHA[聚羥基脂肪酸酯] -聚羥基脂肪酸酯
       聚羥基脂肪酸酯(PHA,polyhydroxyalkanoates) :是近20多年迅速發展起來的生物高分子材料——聚羥基脂肪酸酯(PHA),是很多微生物合成的一種細胞內聚酯,是一種天然的高分子生物材料。因為PHA同時具有良好的生物相容性能、生物可降解性和塑料的熱加工性能。因為同時可作為生物醫用材料和生物可降解包裝材料,這已經成為近年來生物材料領域最為活躍的研究熱點。PHA還具有非線性光學性、壓電性、氣體相隔性很多高附加值性能。
  天然的或合成的生物可降解的高分:材料往往有很高的水蒸氣透過性,這在食品保鮮中是不利的。而PHA則具有良好的氣體阻隔性,使其可能應用在較長時間的鮮品保鮮包裝上。因為水汽的穿透是保鮮包裝中的重要指標,PHA在這一點上的性能是完全可以和現在的PET、PP等產品等相比的。另—方面,PHA』還具有較好的水解穩定性,將PHA用75℃的自動洗碗機總洗20個循環,PHA製成杯的形狀和分子量都沒有發生變化,表明PHA可以很好地用於器具生產。此外與其它聚烯烴類、·聚芳烴類聚合物比,PHA還具有很好的紫外穩定性。PHA還可作為生物可降解的環保溶劑的來源,如乙基羥基—酸EHB(ethyl3—hydroxy—butyrate)是水溶性的,聚有低揮發性,可以用於清潔劑、膠)粘劑、染料、墨水的溶劑。正因為PHA彙集了這些優良的性能,使其可以在包裝材料、粘合材料、噴塗材料和衣料、器具類材料、電子產品、耐用消費品、農業產品、自動化產品、化學介質和溶劑等領域中得到應用。
  (1)與PLA等生物材料相比,PHA結構多元化,通過改變菌種、給料、發酵過程可以很方便地改變PHA的組成,而組成結構多樣性帶來的性能多樣化使其在應用中具有明顯的優勢。根據組成PHA分成兩大類:一類是短鏈PHA(單體為C3-C5),一類是中長鏈PHA(單體為C6-C14),這些年已有報道菌株可合成短鏈與中長鏈共聚羥基脂肪酸酯。PHA的生產經歷了第一代PHA——聚羥基丁酸酯(PHB),第二代PHA——羥基丁酸酸共聚酯(PHBV)和第三代PHA—羥基丁酸已酸共聚酯(PGBHHx)的生產,而第四代PHA羥基丁酸羥基辛酸(癸酸)共聚酸[PH-BO(PHBD)]尚處於開發階段。其中作為第三代PHA的PHBHHx是由清華大學及其合作企業實現了首次大規模生產。與傳統化工塑料產品的生產過程相比較,PHA的生產是一種低能耗和低二氧化碳排放的生產,因此從生產過程到產品對於環境保護都是很有利的。
  (2)PHA生產的另一條可行的途徑是利用轉基因植物來實現。PHA在植物中的合成,可以利用光能消耗二氧化碳,成為一種可持續、可再生的材料生產方式。現在已在煙草、馬鈴薯、棉花、油菜、玉米、苜蓿等植物中實現了包括 PHB、PHBV以及中長鏈PHA等不同PHA的合成。而其中在馬鈴薯塊根中的PHA合成是最具生產前景的。目前PHA的價格還很難和石油化工塑料相競爭,而聚丙稀的價格低於1美元/kg,而一些最便宜的生物可降解塑料的價格為3-6美元 /Kg,而當今理想的PHB的生產成本為4美元/kg,隨著規模的擴大,生產成本將進一步降低,但很難達到2-3美元/kg,這主要是由於細菌發酵底物成本所決定。 但通過轉基因植物的PHA合成,有望將PHA的成本大大降低,因為植物利用二氧化碳和太陽能生產植物油和澱粉的成本分別為0.5-1美元/kg和0.25美元/kg,另外植物中PHA的提取過程也有了較好的研究,提取成本不高於細菌中PHA的提取成本。PHA在植物中的生產將使經濟作物的可再生資源使用大大地邁進,這個項目的成功可能使到2020年植物生產基本化學原料和材料中可更新資源的使用達到現在的5倍。
  PHA因其良好的生物降解性和生物相容性在藥物緩釋體系中發揮著越來越重要的作用。最早的PHA作為藥物釋放包裹微球的研究是1983年對於PHB的研究,之後隨著PHBV 的發展,PHA的藥物包裹研究帶來了很大的進展。研究表明可通過調節PHA的單體組成、分子量、藥物包裹量、包裹顆粒大小實現藥物的可控速率釋放。此外,很多學者還利用PCL等其他聚合物與PHA進行混合包裹藥物的研究也取得了一定的成果。在PHA近十年的研究熱潮中,雖然在生產和應用方面的主要技術專利仍掌握在美、歐、日等發達國家和地區中,但中國這幾年在這方面的研究取得了長足的進展,在生產方面掌握了一些具有自主知識產權的菌種和後期工藝,特別是近兩年在組織組織工程研究方面有較好的研究成果,已有多項專利處於申請公開期,這些為PHA作為中國有自主知識產權的生物材料今後的產業化打下了良好的基礎。
  PHA既是一種性能優良的環保生物塑料,又具有許多可調節的材料性能,其隨著成本的進一步降低以及高附加值應用的開發,將成為一種成本可被市場接受的多應用領域生物材料。由於它是一個組成廣泛的家族,其從堅硬到高彈性的性能使其可以適用於不同的應用需要。PHA的結構多樣化以及性能的可變性使其成為生物材料中重要的一員。相對於PLA,PHA發展的歷史很短,發展的潛力更大,其應用的空間也更大。
PHA[聚羥基脂肪酸酯] -植物血凝素

  植物血凝素(phytohaemagglutinin,PHA),是一種有絲分裂原,主要用於激活免疫細胞――淋巴細胞,是利用國際先進的超低溫冷凍技術從紅芸豆中提取的一種物質。由於其較難提純,且成本極高,因此一直以來僅在實驗室中作為刺激淋巴細胞增殖的試劑。

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PHA[聚羥基脂肪酸酯]pha-植物血球凝集素
一、主要成分

 植物血凝素的主要成分為植物多肽,是一種低聚糖(由D-甘露糖、氨基酸葡萄糖酸衍生物構成)與蛋白質的複合物。

二、藥理作用

 1.植物血凝素為廣譜抗病毒藥,可刺激T淋巴細胞增殖分化產生大量效應T細胞和細胞毒T細胞,效應T細胞分泌產生大量細胞因子(如干擾素等)殺傷病毒,細胞毒T細胞可直接殺傷病毒。

2.植物血凝素可同時刺激B細胞轉化為漿母細胞后增殖分化為漿細胞,漿細胞產生大量非特異性抗體來中和病毒。

 3.可增強機體免疫功能,提高骨髓造血機能,促進機體白細胞及多核白細胞數量明顯增加;提高機體細胞誘生干擾素,增強機體免疫力,促進抗體形成,增強機體對病原微生物的吞噬作用。

 4.植物血凝素與黃芪多糖、左旋咪唑、阿糖腺苷配伍,有明顯的增效作用;與部分抗生素等配伍具有相加作用。 5.植物血凝素肌肉注射后約5~15分鐘血葯濃度達高峰,口服約1小時后血葯濃度達高峰,代謝產物主要從尿液排出。

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三、特點

 1.使用方便、廣泛,可以與許多藥物同時使用,具有協同作用或相加作用。在粉、散劑中添加植物血凝素,具有明顯提高原有產品療效的作用,同時不干擾原產品的檢測,且無種屬特異性,可廣泛應用於家禽、豬、牛等動物。

2.使用安全,首先使用植物血凝素后不影響機體抗體水平,可用於預防肉仔雞後期常發的病毒性疾病,避免了由於加強免疫引起的抗體水平過高、疫苗應激反應、葯殘嚴重,影響家禽產品出口。其次植物血凝素抗病毒譜廣、毒性小、安全範圍大。

3.可以與疫苗同時使用,能起到彌補免疫空白期、減緩疫苗應激反應、增強免疫效果的作用。

4.植物血凝素經特殊加工可口服給葯,不受消化酶和胃酸的破壞,可常溫保存兩年(液體保存時一般6個月左右就開始出現渾濁現象,降低療效)。避免了一般干擾素質量不穩定、應用時口服吸收差、易被破壞,必須低溫保存的缺陷。

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四、作用

 1.主要用於激活免疫細胞――淋巴細胞,是一種干擾素誘導劑,不僅可以刺激機體產生白細胞介素-2和干擾素,還可以刺激機體產生非特異性抗體。

 2.廣譜抗病毒藥,可用於防制家禽、家畜病毒性疾病,如雞的傳染性支氣管炎、傳染性喉氣管炎、新城疫、傳染性法氏囊病、雞痘;鴨瘟、鴨病毒性肝炎;豬圓環病毒病、豬繁殖與呼吸綜合征、豬傳染性胃腸炎、豬病毒性腹瀉、豬繁殖與呼吸綜合征、非典型豬瘟;犬、水貂的犬瘟熱、犬細小病毒等病毒性疾病。

3.植物血凝素可作為動物免疫增強劑進行治療、輔助用藥或用於免疫功能受損引起的疾病,用來增強動物機體免疫力、提高藥物的療效。

五、臨床應用

 用於預防肉雞常見病毒病,30日齡左右使用1~2次,可預防或減輕肉雞後期病毒性疾病的發生; 用於預防仔豬斷奶前後病毒性疾病,與強力黴素、頭孢類抗生素等合用,可避免仔豬在斷奶后因母乳抗體喪失而導致的免疫力下降或造成大面積發病和死亡; 植物血凝素+抗病毒藥物+廣譜抗生素可用於防制雞病毒性疾病(如非典型新城疫、溫和型禽流感、傳染性法氏囊病初期、各型傳染性支氣管炎、雞痘、傳染性喉氣管炎),急性病毒病慎用; 配合頭孢類抗生素,每月對健康蛋雞進行一次預防,可有效防止蛋雞發生病毒性疾病; 植物血凝素配合法氏囊抗體、慶大黴素或丁胺卡那可用於防制急慢性傳染性法氏囊病;配合呼吸道藥物應用可用於防制家禽傳染性支氣管炎、傳染性喉氣管炎等由病毒引起的呼吸道系統疾病;與鴨病毒性肝炎血清或黃芪多糖配合應用可用於防制鴨病毒性肝炎;與黃芪多糖和丁胺卡那配合應用,可用於防制鴨瘟。
  植物血凝素(Phytohaemagglutinin)是一種有絲分裂原,主要用於激活免疫細胞—淋巴細胞。是一種干擾素誘導劑,不僅可以刺激機體產生白介素-2和干擾素;還可以刺激機體產生非特異性抗體。由於其較難提純,且成本極高,所以一直以來僅在實驗室中作為刺激淋巴細胞增殖的試劑。  

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PHA[聚羥基脂肪酸酯] -聚羥基脂肪酸

  聚羥基脂肪酸(PHA):  在微生物細胞,特別是細菌細胞中,大量地存在著一種高分子聚酯─聚羥基脂肪酸(Polyhydroxyalkanoates,簡稱PHA)。目前已經發現PHA聚酯有至少125種不同的單體結構,並且新的單體被不斷地發現出來。由微生物合成的PHA有一些特殊的性能,包括生物可降解性、生物相容性、壓電性和光學活性等。另外,根據單體結構或含量的不同,PHA的性能可從堅硬到柔軟到彈性變化。PHA有許多潛在的應用前景,國內外都對其進行大量的基礎和應用開發研究。最近,清華大學領先在國內外成功地實現了一種性能優良的PHA─3-羥基丁酸和3-羥基己酸的共聚物PHBHHx的工業化生產,為開發這種新型材料的應用提供了原料基礎。
  PHA家族中由於單聚物、共聚物及共混物種類的眾多。同時有具備了多種多樣的性能,原則上,PHA能夠滿足多種人體組織器官的需求,如:心血管系統、角膜胰腺、胃腸系統、腎臟、泌尿生殖系統、肌肉骨骼各系統、神經系統、牙齒與口腔、皮膚等等。目前已經商品化的PHA產品主要有PHB、PHBV和PHBHHx。
  已經實現工業化生產的PHA目前只有PHB以及羥基丁酸與羥基戊酸的共聚物PHBV,分別由奧地利林茨化學公司(Chemie Linz AG)和英國帝國化學工業公司(ICI,現在稱為Zeneca)在八十年代實現。從1998年以來,清華大學微生物實驗室與廣東江門生物技術開發中心合作,在國內外首次開發成功了羥基丁酸與羥基己酸的共聚物PHBHHx的工業化生產技術,為這種新型材料的應用開發打下了物質基礎。
  對於PHA聚合物的生物相容性的研究,主要針對於PHB和PHBV兩種聚合物,早期的研究表明,當將這兩種聚合物植入體內時,可以引起長時間的急性及慢性免疫反應。以PHB三維泡沫材料作為軟骨細胞載體材料,在體外培養過程中,細胞在材料上保持了正常的形態,附著生長迅速,同時分泌軟骨特有基質成分,並在動物體內進一步成功和培養出具有三維立體形態及組織學特徵良好的新生軟骨組織,並且體內移植未見明顯免疫排斥反應,另外其材料孔隙率較高,孔徑大小適合細胞長入,孔度均勻,具有良好的生物降解性,體內完全降解的時間在三個月左右。但PHBV共聚物還存在機械性能差、細胞結合力弱等問題。為改善這些缺點,有人將可溶性磷酸鹽玻璃、HA、磷酸三鈣(TCP)等與PHBV組成複合物。可溶性磷酸鹽玻璃雖然有助於提高機械強度,但其光滑表面不利於與PHBV的物理結合,且早期溶解率高,釋放出大量Na+、P5+和Ca2+,引起較強的組織反應,軟組織增生,而新骨生長被抑制。HA可以提供粗糙表面,有利於PHBV與之結合,且HA還具有良好的骨結合力,有利於新骨組織長入,但存在降解難的問題。相比之下,TCP具有較好的生物降解及良好的骨結合力,用TCP作為PHBV的添加劑既有效地增加了機械強度,又提高了骨結合力,對PHBV的降解影響較小。
  近年來,一種新型的PHA,聚羥基丁酸己酸酯(PHBHHx)因其良好的物理性能引起了廣泛的關注。清華大學微生物實驗室發現PHBHHx與PHB在無定形態和結晶態都完全相容,並開發了PHB/PHBHHx共混體系作為新型的組織工程材料。他們的研究表明PHBHHx/PHB共混體系呈現比傳統組織工程材料PLA更好的生物相容性,其中PHBHHx的生物相容性比PHB更優越。培養在PHBHHx/PHB共混支架上的軟骨細胞不但能夠生長、增殖,而且保持了正確的分化形態,胞外基質(ECM)中發現大量磷酸鈣鹽生成,其成分為天然骨及軟骨中的主要無機成分羥基磷灰石(HAp),表明培養在PHBHHx/PHB三維支架上的軟骨細胞保持了其正常的生理功能。進一步的研究表明PHBHHx是通過對PHB結晶行為的影響而使共混體系的生物相容性有所提高的。研究中還發現用脂肪酶進行表面處理可以極大增強PHBHHx/PHB體系的生物相容性。   

PHA[聚羥基脂肪酸酯] -PHA研究的前景展望

  PHA的生物相容性和生物降解性使其可以作為體內植入材料包括組織工程材料和藥物控制釋放載體等。這種特性也可用於農業上包裹肥料或農藥的載體,使被包裹的物質在PHA緩慢降解的過程中緩慢釋放出來,從而保持長期的肥效或藥效,同時減少用藥量,延長作用時間,保護耕地的長期可種植性。構成PHA的單體都具有手性,它們是許多藥物化學合成的的中間體,有高附加值應用。通過體內合成PHA和體內降解PHA的方法,可以得到許多不同的手性單體。
  隨著菌種篩選手段的進一步發展,越來越多的能合成新型PHA的菌種被發現了,從而新的PHA材料也不斷地被合成出來。但是,目前對PHA微生物合成的工藝改進遠遠落後與PHA新材料的開發。
  生物材料在組織工程中佔據非常重要的地位,同時組織工程也為生物材料提出問題和指明發展方向。由於傳統的人工器官(如人工腎、肝)不具備生物功能(代謝、合成),只能作為輔助治療裝置使用,研究具有生物功能的組織工程人工器官已在全世界引起廣泛重視。構建組織工程人工器官需要三個要素,即"種子"細胞、支架材料、細胞生長因子。最近,由於幹細胞具有分化能力強的特點,將其用作"種子"細胞進行構建人工器官成為熱點。組織工程學已經在人工皮膚、人工軟骨、人工神經、人工肝等方面取得了一些突破性成果,展現出美好的應用前景。
  用生物技術與化學合成方法相結合,可以得到一些單純用化學或生物的方法無法得到的或用化學合成製造成本過高的新材料,特別是一些具有特殊性能的材料,如生物相容性、生物降解性、光學活性、壓電性、導電性和材料的高穩定性等。這些新材料的研究開發,需要材料、高分子、化學、醫學、電子、物理、微生物、分子生物學、發酵工程和化學工程領域的專家相互合作,甚至需要工業界的參與,才能產生效果,得到真正有市場應用前景的新材料。
  中國目前開展這種對新材料的開發展開的多學科的協同研究還很少。清華大學在「九五」期間,對生物材料聚羥基脂肪酸PHA的微生物合成、發酵生產、高分子性能的研究和應用開發做了多學科協同攻關的很好嘗試:由生物、化工、材料、化學和高分子學科組成的攻關隊伍經過五年的努力,開發成功了工業化生產新型PHA─3-羥基丁酸和3-羥基己酸的共聚物PHBHHx的技術,並發現了PHBHHx具有比聚羥基丁酸PHB和聚乳酸PLA更好的機械性能和生物相容性,在生物材料和組織工程應用方面有很好的發展前景。
  未來新材料的開發,需要開發的終端,特別是工業界提出對材料的要求,生物醫學材料是材料科學與工程的重要分支,其最大特點是學科交叉廣泛、應用潛力巨大、挑戰性強。隨著新材料、新技術、新應用的不斷湧現,吸引了許多科學家投入這一領域的研究,成為當今材料學研究最活躍的領域之一。在中國,生物醫學材料的研究雖然取得一些令人矚目的成果,但整體水平不高,跟蹤研究多,源頭創新少。在產業化方面,中國生物醫學材料及其製品佔世界市場的份額不足2%,主要依靠進口,產品技術結構和水平基本上處於初級階段。
  面對世界生物醫學材料研究大發展的浪潮,對於中國這樣一個大國,大力發展生物醫學材料研究是必須迎接的挑戰,也是一次機遇。

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