重酒石酸卡巴拉汀

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更新時間: 2013-09-04

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藥品名稱,治療輕、中度阿爾茨海默型痴獃,即可疑阿爾茨海默病或阿爾茨海默病。

    【藥物名稱】重酒石酸卡巴拉汀  rivastigmine

  【藥物別名】艾斯能、利凡斯的明 Exelon

  【分子式成分】化學結構為(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-氨基甲酸苯酯-(2R,3R)-酒石酸氫鹽]

  【製劑規格】硬膠囊由重酒石酸卡巴拉汀1.5、3.0、4.5、6.0mg組成。

  非活性成分 3.0、6.0mg膠囊:由明膠;氧化鐵,紅色(E172);氧化鐵,黃色(E172);硬脂酸鎂;甲羥丙基纖維素;微晶纖維素;氧化鐵,紅色(E172)印字墨水;無水硅膠;二氧化鈦(E171)等組成。
  1.5mg膠囊:由明膠;氧化鐵,黃色(E172);硬脂酸鎂;甲羥丙基纖維素;微晶纖維素;氧化鐵,紅色(E172)印字墨水;無水硅膠;二氧化鈦(E171)組成。
  4.5mg膠囊:由明膠;氧化鐵,紅色(E172);氧化鐵,黃色(E172);硬脂酸鎂;甲羥丙基纖維素;微晶纖維素;二氧化鈦(E171)印字墨水;無水硅膠;二氧化鈦(E171)組成。

  
重酒石酸卡巴拉汀 -【藥理毒理】
阿爾茨海默病的病理改變主要累及從前腦基底部發出至大腦皮質和海馬的膽鹼能神經通路。已知這些通路與注意力、學習能力、記憶力及其它認知過程有關。重酒石酸卡巴拉汀,是一種氨基甲酸類腦選擇性乙醯膽鹼酯酶抑製劑,通過延緩功能完整的膽鹼能神經元對釋放乙醯膽鹼的降解而促進膽鹼能神經傳導。動物實驗結果表明,重酒石酸卡巴拉汀能選擇性增強腦皮質和海馬等部位乙醯膽鹼的效應。所以,艾斯能可以改善阿爾茨海默病患者膽鹼能介導的認知功能障礙。另外,膽鹼酯酶抑製劑可以減慢澱粉樣蛋白b-澱粉樣前體蛋白(APP)片段的形成。澱粉樣斑塊是阿爾茨海默病的重酒石酸卡巴拉汀通過與靶酶結合成共價複合物而使後者暫時喪失活性。人體服用3mg后約1.5小時內,腦脊液(CSF)乙醯膽鹼酯酶活性下降近40%。藥物達到最大抑制作用后,該酶活性恢復至基礎水平約需9小時。阿爾茨海默病患者CSF中重酒石酸卡巴拉汀對乙醯膽鹼酯酶的抑制作用呈劑量依賴性,最高試驗劑量為6mg,每日2次。
  臨床研究
  艾斯能與安慰劑對照試驗治療阿爾茨海默病的療效已被驗證。經過兩項為期26周服用艾斯能1~4mg/日和6-12mg/日與安慰劑對照比較及綜合分析Ⅲ期臨床試驗資料后得到的結果證實,艾斯能可以明顯改善患者的主要認知功能、全腦功能狀況、日常生活能力、以及病情嚴重程度。由低至高的劑
  用於這些研究的關鍵性結果測試方法如下所示:
  ——阿爾茨海默病評分(ADAS-Cog):對阿爾茨海默病患者認知範圍如注意力、學習能力、記憶力及語言能力等進行測試的基本系統。
  ——醫生查房對癥狀變化的評定(CIBIC-Plus):通過醫生與患者和護理人員的交談,對患者的認知、行為和功能活動能力範圍的整體變化進行評定。
  ——進行性病情惡化評分(PDS):指定護理人員對患者日常生活能力如上廁所、盥洗、吃飯、幫助操持家務和購物等進行評價。
  研究結果表明,藥物一般在第12周起效並維持至6個月治療結束。服用6至12mg治療的患者感到認知能力、日常生活能力和全腦功能狀況均有改善。而服用安慰劑的患者病情則進一步惡化。服藥達6個月後採用上述測試方法(如根據ADAS-Cog評分后發現,艾斯能治療至第26周時與安慰劑有5分差異)評價艾斯能的療效,結果表明患者病情惡化率降低。
  根據ADAS-Cog和CIBIC-Plus有關子項目和癥狀的檢查分別對艾斯能治療后病情改善情況進行評定和分析。結果表明,服用艾斯能 6-12mg達26周后其ADAS-Cog有關子項目(如:思維能力、定向力、測試訓練、辭彙回憶、語言能力和識字能力等)都明顯得到改善。

  
重酒石酸卡巴拉汀 -【葯 動 學】
吸收:重酒石酸卡巴拉汀完全迅速吸收。約1小時達到血漿峰濃度。因其與靶酶相互作用,所以藥物增加的生物利用度超過其增加劑量預計值約1.5倍。服用3mg的絕對生物利用度約36%。重酒石酸卡巴拉汀與食物同服可使其吸收Tmax延長90分鐘,使其Cmax降低、AUC增加近30%。
  分佈:重酒石酸卡巴拉汀與血漿蛋白結合力較弱(約40%)。它容易通過血腦屏障,體表分佈容積為1.8-2.7L/kg。
  代謝:重酒石酸卡巴拉汀主要通過膽鹼酯酶介導的水解作用而迅速、廣泛地代謝(血漿半衰期約1小時)。體外實驗結果表明,這種代謝物僅有微弱的膽鹼酯酶抑制作用(<10%)。體外和動物實驗結果表明,大部分細胞色素P450同工酶很少參與重酒石酸卡巴拉汀代謝。體內實驗亦證實重酒石酸
  排泄:尿中未發現重酒石酸卡巴拉汀藥物原形。其主要以代謝物通過腎臟排泄。同位素14C標記的重酒石酸卡巴拉汀服用24小時內大部分經腎臟迅速排泄(>90%),僅有<1%的藥物經糞便排泄。阿爾茨海默病患者體內未見重酒石酸卡巴拉汀或其代謝物蓄積。
  老年受試者:儘管老年人重酒石酸卡巴拉汀生物利用度高於年輕健康志願者,但對50-92歲阿爾茨海默病患者試驗后結果表明,其重酒石酸卡巴拉汀生物利用度不隨年齡增加而變化。

  【適 應 證】療輕、中度阿爾茨海默型痴獃,即可疑阿爾茨海默病或阿爾茨海默病

  【不良反應】該葯可以出現輕至中度的副作用,通常不予處理即可自行消失。副作用發生的頻率及程度常隨服藥劑量的遞增而增多或加重。
  【用藥過量】癥狀:多數意外發生用藥過量的病例並未表現出任何臨床癥狀或體征,而且幾乎所有過量患者仍可繼續使用艾斯能。一旦出現癥狀,包括噁心、嘔吐和腹瀉,多數情況下不需給予處理。1例患者攝入藥量達46mg後接受保守治療,24小時內完全恢復正常。
  治療:因重酒石酸卡巴拉汀的血漿半衰期約1小時,乙醯膽鹼酯酶抑制作用周期約9小時,故推薦在隨後的24小時內對無癥狀用藥過量患者不應繼續使用艾斯能。對用藥過量且出現嚴重噁心、嘔吐的患者應考慮使用止吐葯。必要時對不良反應給予對症治療。對嚴重用藥過量的患者可使用阿托品。阿托品硫酸鹽初始推薦劑量為0.03mg/kg,靜脈注射,隨後可根據其臨床療效調整使用劑量。不推薦東莨菪鹼作為解毒藥使用。

  【相互作用】重酒石酸卡巴拉汀主要通過膽鹼酯酶水解代謝;多數細胞色素P450的同工酶很少參與其代謝。因此,艾斯能與由這些酶代謝的其它藥物間不存在葯代動力學的相互作用。對健康志願者研究發現,艾斯能與地高辛、華法令、安定或氟西汀間無葯代動力學相互作用。華法令所致凝血酶原時間延長不受艾斯能影響。地高辛與艾斯能合用后沒有對心臟傳導產生不良的影響。在阿爾茨海默氏病聯合藥物治療中,如抗酸葯、止吐葯、抗糖尿病葯、作用於中樞的降血壓葯(b-阻滯劑、鈣通道阻滯劑)、影響肌收縮力葯、抗心絞痛葯、非甾體抗炎葯、雌激素、止痛藥、安定、抗組胺葯等均未產生艾斯能葯代動力學的改變以及使臨床有關的不利因素增加。由於艾斯能具有影響抗膽鹼藥物活性的藥效學作用特點,所以它不應與其它擬膽鹼葯合用。
  作為膽鹼酯酶抑製劑,艾斯能可以增強肌肉鬆弛葯鎮痛時的肌肉鬆弛效果。

  【用法用量】服藥方法:艾斯能每日2次,與早、晚餐同服。

  起始劑量:1.5mg,每日2次。
  遞增劑量:推薦起始劑量為1.5mg,每日2次;如患者服用至少2周以後對此劑量耐受良好,可將劑量增至3mg,每日2次;當患者繼續服用至少2周以後對此劑量耐受良好,可逐漸增加劑量至4.5mg,以至6mg,每日2次。倘若治療中出現副作用(如噁心、嘔吐、腹痛或食慾減退等)或體重下降,應將每日劑量減至患者能夠耐受的劑量為止。
  維持劑量:1.5至6mg,每日2次;獲得最佳療效的患者應維持其最高的且耐受良好的劑量。
  每日最高推薦劑量:6mg,每日2次。
  腎或肝功能減退患者服藥:腎或肝功能減退患者服藥不必調整劑量。

  【注意事項】已知對重酒石酸卡巴拉汀、或其它氨基甲酸衍生物或劑型成分(見「成分」)過敏的患者禁用艾斯能。艾斯能對心血管系統不產生副作用。同其它擬膽鹼葯一樣,對病竇綜合征或伴嚴重心律失常患者應慎用艾斯能。膽鹼能樣刺激作用可引起胃酸分泌增加。儘管無臨床研究資料表明艾斯能能明顯加重潰瘍病患者的癥狀,但治療時該類患者應小心用藥。
  有呼吸系統疾病病史或正在發病的患者服用艾斯能治療后能否產生異常臨床表現或使原來癥狀和體征加重的臨床經驗不多;但同其它擬膽鹼葯一樣,對這類患者應慎用艾斯能。急性支氣管哮喘患者服用艾斯能的臨床經驗尚待進一步研究。擬膽鹼葯可以加重尿道梗阻和痙攣。雖然在治療中未發現這種病例,但對此類患者應小心服用艾斯能。
  【妊娠期和哺乳期用藥】妊娠期:動物實驗表明,重酒石酸卡巴拉汀無致畸作用。妊娠時服用艾斯能的安全性迄今未明。該葯僅在對胎兒的益處超過危害時才能應用於妊娠婦女。
  哺乳期:艾斯能能否從人體乳汁中分泌目前尚不清楚。服用艾斯能的患者應停止哺乳餵養。

  【生產單位】
  諾華製藥有限公司

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