膜增生性腎小球腎炎

標籤: 暫無標籤

114

更新時間: 2013-10-10

廣告

膜增生性腎小球腎炎(membrano-proliferative glomerulonephritis,MPGN),是腎小球腎炎中最少見的類型之一,一般分為原發性和繼發性。此病曾有多種名字,包括系膜毛細血管性腎小球腎炎(MCGN)、系膜毛細血管增生性腎炎、小葉性腎炎、低補體血症性腎炎等。

廣告

1 膜增生性腎小球腎炎 -概述

膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎
本病是一種具有特定病理形態及免疫學表現的綜合征。臨床主要表現為腎炎、腎病或腎炎腎病同時存在和低補體血症;組織學上可見系膜增生,毛細血管壁增厚,腎小球呈分葉狀,故又稱分葉性腎炎。其病理改變的主要特點是系膜細胞增生毛細血管壁增厚及基底膜雙軌。根據電鏡下電子緻密物沉積的部位可將MPGN分為3型:Ⅰ型為內皮下緻密物沉積;Ⅱ型為特徵性基膜內緻密物沉積;Ⅲ型是上皮下和內皮下緻密物同時出現;大多認為Ⅱ型是一種獨特的腎小球疾病,Ⅲ型可能是Ⅰ型膜增生性腎炎的一種變異。本病臨床主要特徵是大多患者有持續性低補體血症因而病程較長難以治癒且預后差。

2 膜增生性腎小球腎炎 -流行病學

膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎
本病雖然可見於任何年齡,但90%的Ⅰ型和70%的Ⅱ型病人發病是在8~16歲,也有報道本病的發病年齡多在5~30歲,2歲以下和老年人很少見。Ⅰ型中男性稍多於女性,Ⅱ型男女均等在本病中65%~70%病人為Ⅰ型,20%~35%為Ⅱ型,剩餘病人為其他類型。西方國家中,本病占兒童腎病綜合征的7%,成人中約佔10%並且其發病還呈下降的趨勢,尤其是Ⅰ型,因此本病在臨床上並不常見。北大附院的資料提示Ⅰ型占原發性腎病綜合征的14%,略高於西方國家。本病地區與種族略有差異,不同地區及人種百分比有所不同。歐美國家MPGN的發病占腎穿刺活檢患者的2%~6%,其中Ⅰ型MPGN最為常見,占原發腎小球腎炎的3.2%~9.0%。兒童及成人Ⅰ型MPGN分別占其各自MPGN發病的52%~57%及78%http://www.huoguan.com,Ⅱ型MPGN發病率較低。在中國Ⅰ型MPGN多見Ⅰ型及Ⅲ型MPGN約佔原發性腎小球腎炎的8.9%。遺傳方面發現先天性補體缺陷者易患MPGN已證實白種人HLA-B8、DR3與Ⅰ型MPGN有關。

3 膜增生性腎小球腎炎 -病因

膜增生性腎小球腎炎細胞圖
膜增生性腎炎按其臨床和實驗室特點分為原發性和繼發性腎小球病見表1。

原發性膜增生性腎炎病因不明,一般認為Ⅰ型為免疫複合物病;Ⅱ型為免疫複合物及自身抗體性疾病可能與遺傳有關。

廣告

繼發性膜增生性腎炎中混合性冷球蛋白血症有3種亞型。Ⅰ型冷球蛋白血症是單株峰球蛋白,通常為骨髓瘤蛋白。Ⅱ型通常為單株峰IgM球蛋白結合IgG,又稱抗IgG類風因子,而Ⅲ型則是多株峰免疫球蛋白。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症易發生腎損害。其病理特徵為系膜細胞大量增生、白細胞尤其單核細胞浸潤、腎小球基膜增厚有雙軌現象。約1/3病例有中小動脈炎,毛細血管內有微血栓形成MPGN的病因與發病機制

膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎

不十分明確Ⅰ型MPGN認為是免疫複合物病,由相對大的難溶的免疫複合物反覆持續沉積引起Ⅱ型MPGN患者血清中也存在免疫複合物,冷球蛋白補體異常、血清C3持續降低。均提示免疫複合物在Ⅱ型MPGN中的作用。Ⅱ型MPGN患者血清中可檢出C3腎炎因子(C3NeF),C3NeF是C3bBb轉化酶的自身抗體,使C3bBb作用加強導致補體旁路持續激活,產生持續低補體血症和基膜變性所以補體代謝障礙為中心環節。

廣告

另外,Ⅱ型MPGN腎移植中常複發,可能因病人血清中存在能引起異常糖蛋白形成的物質沉積於基底膜而導致腎炎。

本病可能與遺傳有關,Ⅱ型MPGN患者常出現HLA-B7大多Ⅰ型MPGN病人具有特殊B細胞同種抗原。

4 膜增生性腎小球腎炎 -發病機制

膜增生性腎小球腎炎中度膜增生性腎小球腎炎
MPGN的發病機制尚不清楚,認為與免疫學機制有關。50%~60%的MPGN患者血中出現補體C3C1q及C4降低,提示旁路途徑及經典途徑均被激活而導致血中補體的降低。並伴有免疫複合物的輕度增多及冷球蛋白血症,腎小球內有免疫球蛋白及補體的沉積。但補體的異常與疾病的關係、免疫複合物的作用還有待進一步探討。

根據各種免疫複合物沉積在腎小球基底膜內和系膜區的形式及沉積的程度不同將MPGN分為3種類型。

廣告

1.Ⅰ型  以內皮下及系膜區的複合物沉積為主。Ⅰ型與病毒、細菌及寄生蟲感染及一些免疫複合物疾病有關(如遺傳性補體缺失、SLE、混合性冷球蛋白血症、SBE、分流性腎炎、淋巴瘤、血吸蟲病),但常為特發性。在Ⅰ型MPGN患者中33%~50%出現低補體血症,25%~30%患者Clq、C4及C5降低15%~20%的患者B因子降低。

2.Ⅱ型  被稱為自身免疫性疾病在電鏡下可觀察到沿著基底膜的層黏蛋白層呈均勻一致的帶狀沉積,此型又稱為緻密物沉積病(DDD),還常伴有上皮下類似駝峰樣沉積物沉積PAS染色有時可見毛細血管襻上呈條帶狀深染Ⅱ型主要被認為與鏈球菌感染有關由於鏈球菌與腎臟抗原有交叉反應,可引起抗體介導的腎損害。Ⅱ型常併發血漿低C3水平因為部分患者血中存在補體激活物,一種自身抗體,也稱致腎炎因子或C3腎炎因子直接抗C3bBb,改變C3旁路轉化,通過與轉化酶結合,阻止一些正常抑制因子如H因子等作用,增加了補體的活化及消耗。C3腎炎因子在Ⅰ型和Ⅱ型MPGN中多見,尤其是在Ⅱ型中更為常見。部分與脂質營養不良有關。由於MPGNⅡ型主要是基底膜的損害,如有大量的緻密沉積物沉積在基底膜上,這些沉積物可以激活補體,補體被一些特殊物質如核糖酶激活,通常又可以激活旁路途徑,使C3腎炎因子繼發性持續增加而導致血中補體C3的下降。Ⅱ型MPGN中。70%的患者補體C3和B因子降低。

廣告

3.Ⅲ型  內皮下系膜區及上皮下都有沉積物沉積。Ⅲ型和Ⅰ型的區別在於上皮下是否有沉積。

伴隨時間的遷移MPGN的病理改變多從增生走向明顯的硬化亞型為局灶型MPGN時病變可移行為瀰漫經典型MPGN。部分小兒或青少年,開始為瀰漫性MPGN,亞型多為分葉型,之後可移行為局灶型或完全緩解。

5 膜增生性腎小球腎炎 -病理變化

光鏡下,Ⅰ型典型的病變是,瀰漫性系膜細胞和系膜基質重度增生,沿內皮細胞和基底膜之間長入或插入(mesangial interposition),使毛細血管壁增厚,鍍銀染色或PAS染色基底膜呈雙層(double contour)或多層狀改變,這是由於系膜基質插入造成的。由於系膜細胞和系膜基質重度增生,系膜區域擴大導致腎小球呈明顯的分葉狀。Ⅱ型膜增生性腎小球腎炎也呈現這些病變,但與Ⅰ型相比,系膜增生輕,腎小球分葉狀結構不明顯。

免疫熒光 Ⅰ型膜增生性腎小球腎炎顯示IgG和補體C3呈顆粒狀和團塊狀沉積於毛細血管壁和系膜區。Ⅱ型膜增生性腎小球腎炎顯示大量補體C3沉積於毛細血管壁和系膜區。

電鏡下系膜細胞和系膜基質增生伴系膜插入,即增生的系膜細胞和系膜基質插入到基底膜和內皮細胞之間。系膜基質和基底膜形態相似,因而看上去似有兩層或多層基底膜,這就是光鏡下所見的雙層或多層的形態,一層是原有基底膜,另幾層是插入到內皮細胞和基底膜之間的系膜基質。腎小球內可見電子緻密物。Ⅰ型 大量電子緻密物位於基底膜內皮側及系膜區域,少量見於上皮下;Ⅱ型 電子緻密物的電子密度較Ⅰ型明顯高,沿基底膜緻密層呈帶狀分佈。

廣告

6 膜增生性腎小球腎炎 -臨床表現

膜增生性腎小球腎炎臨床表現
本組疾病在原發性腎小球病中較少見,也是腎病綜合征中為數不多的增殖性腎炎之一各種病理類型的臨床表現基本相似,無論本病的臨床表現為何種綜合征,幾乎都有蛋白尿和血尿同時存在,蛋白尿為非選擇性血尿常為鏡下持續性血尿,有10%~20%患者常於呼吸道感染后出現發作性肉眼血尿,為嚴重的、多樣尿紅細胞畸形的腎小球源性血尿。約1/3以上患者伴有高血壓,高血壓的程度一般比較輕,但也有個別病例,尤其是Ⅱ型患者,可能發生嚴重的高血壓,大劑量的激素治療也有可能誘發高血壓危象。至少有半數的患者出現急性或慢性腎功能不全,在發病初期出現腎功能不全常提示預后不良。患者常於起病後即有較嚴重的正細胞正色素性貧血,表現為面色蒼白,氣短、乏力,並且貧血的程度與腎功能減退程度不成比例。其發生機制尚不清楚可能與紅細胞表面的補體激活有關,也可能因為毛細血管的病變使紅細胞的壽命縮短。

本病發病時,至少有1/2的患者表現為腎病綜合征;約1/4的患者表現為無癥狀性血尿和蛋白尿;還有1/4~1/3的患者表現為急性腎炎綜合征,伴有紅細胞及紅細胞管型尿、高血壓和腎功能不全。約有一半的患者可有前驅呼吸道感染史,40%在起病前有抗「O」滴度升高和鏈球菌感染的其他證據有的患者可發生部分脂質營養不良(Barraquar-Simmons病),尤其是Ⅱ型病變甚至可以在還沒有腎臟病臨床表現時發生。某些患者可顯示X-連鎖遺傳。先天性的補體和a1-抗胰蛋白酶缺乏也易發生在本病Ⅰ型。在腎病綜合征時可發生腎靜脈血栓形成儘管本病發展有高度的個體差異性,但本病病情總體上呈緩慢的進行性進展。因本病Ⅰ型和Ⅱ型組織病理和免疫病理改變不一樣且為兩種類型的形態,臨床上多認為它們是代表不同的疾病。臨床上Ⅱ型更傾向於表現為腎炎徵象,新月體腎炎和急性腎衰的伴發率高,而Ⅰ型具有更多腎病的特徵,常有先驅感染和貧血;Ⅱ型患者血清常常有持續的低補體血症,並且發病年齡較小,幾乎所有患者發病均在20歲以下,儘管也有例外此外Ⅱ型更容易在腎移植后複發。

廣告

Ⅲ型很少見,主要發生在兒童和青年,10~20歲為高峰,<2歲,>40歲少見。男女發病接近。對於該型的臨床表現描述很少,基本與Ⅰ型的長期臨床改變相似。據Strife的描述Ⅲ型有C3水平降低,但無C3腎炎因子。非腎綜性蛋白尿的預后比腎病綜合征表現者要好該型進入終末期腎病的個體差異比較大,在長期的病程中有些患者病情可以比較穩定甚至逐漸改善。

7 膜增生性腎小球腎炎 -診斷

膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎
本病診斷的主要依據是病理檢查結果,電鏡和免疫熒光檢查可以區分Ⅰ型和Ⅱ型。持續性的低補體血症,持續無選擇性的蛋白尿(或腎病綜合征)伴有嚴重的多樣畸形的紅細胞尿與腎功能下降不成比例的貧血,常提示該病發生。C3腎炎因子和血補體C3同時降低常提示病情活動。低C3血症還見於其他繼發性腎小球病如:活動性肝病白血病、轉移性腫瘤、和免疫球蛋白血症,因其有原發病的特徵不難鑒別。

由於MPGN常在上呼吸道感染之後急性起病,表現為急性腎炎綜合征,甚至半數左右患者抗「O」鏈球菌感染的證據呈陽性,故應與鏈球菌感染后腎小球腎炎相鑒別後者常有肉眼血尿,而血補體水平在2個月內常恢復正常。本病肉眼血尿在發病後第1年內較為少見,而持續的低補體血症則應懷疑本病。另外鏈球菌感染后腎炎的病理常表現為毛細血管內增生性腎小球腎炎結合病理檢查不難區分。

Ⅳ型系統性紅斑狼瘡活動期,補體,尤其C3常降低,病理檢查有時也有系膜結構向基底膜和內皮間長入形成間位病變累及廣泛免疫複合物可以沉積於腎小球的各個部位,與本病Ⅰ型有些混淆,但是注意結合臨床其他表現和免疫熒光檢查的C1q的陽性程度以及血清免疫學檢查可加以鑒別。

Ⅰ型的病理檢查系膜區明顯擴張,可表現為結節性硬化灶,與糖尿病腎小球硬化或者輕鏈沉積病的光鏡改變相似,但是免疫熒光和電鏡的結果可以容易地將本病和其他疾病區分開,當然結合臨床表現,血生化和血清免疫學檢查就更容易鑒別。

應與其他的繼發性系膜毛細血管性腎炎相鑒別。如乙肝相關性腎炎,根據病毒血清學及腎臟組織乙肝病毒抗原標誌物可以鑒別。冷球蛋白血症臨床與病理均與該病相似,但很少見,並且前者有相應的全身表現病理有腎臟小血管炎和透明血栓形成提示為繼發性的病變。

8 膜增生性腎小球腎炎 -鑒別診斷

膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎
診斷MPGN需要排除所有繼發性因素,如乙型肝炎或丙型肝炎、艾滋病其他感染或結締組織病。MPGN的診斷主要通過組織病理學的檢查,隨著丙型肝炎相關性MPGNHIV相關MPGNC的日趨流行,對錶面上看似原發性MPGN的患者必須做相應的血清學檢查。常見需要鑒別的疾病有:

1.糖尿病腎病  MPGN的結節狀損害出現在大多數腎小球中,而糖尿病腎病發生結節狀損害的小球相對較少,另外從免疫病理學上可以進行鑒別。

2.澱粉樣變腎病  HE剛果紅染色及電鏡下完全可以鑒別。

3.輕鏈腎炎  光鏡下與MPGN難以鑒別,免疫病理學可以明確區分。

4.狼瘡性腎炎  慢性低補體血症應與狼瘡性腎炎進行鑒別狼瘡性腎炎可以出現多種類型的病理學改變,如可出現類似於ⅠⅢ型MPGN樣的改變但狼瘡性腎炎在腎小球內可有IgGIgM、IgA、C3、C4C1q的沉積,即「滿堂亮」表現,而MPGN同時出現多種免疫球蛋白及補體沉積的情形罕見。

5.過敏性紫癜腎炎  可出現類似於MPGN樣的病理變化,鑒別的要點為紫癜性腎炎腎小球系膜區及毛細血管襻上有大量的IgA沉積,還可表現出皮膚紫癜、關節痛和腹痛等。

6.感染后腎炎  感染后腎炎與MPGN的Ⅰ型有時難以鑒別,但一般感染后腎炎的病程比較短。偶爾感染后腎炎也可發展為MPGN。

9 膜增生性腎小球腎炎 -治療

膜增生性腎小球腎炎表3
本病所致腎病綜合征的治療常常比較困難。小劑量、隔天潑尼松治療可能有利於改善腎功能。West等使用隔天口服激素長期治療在治療前後比較腎活檢,結果證明此法有利於腎臟的存活。大部分腎病學家僅做對症治療。

Ⅰ型的治療,除糖皮質激素外,還可用其他藥物如免疫抑製藥和抗凝劑。

對於各年齡段MPGN患者,如腎功能正常且僅表現為無癥狀輕度蛋白尿時,無須接受激素免疫抑製藥治療僅需每3~4個月隨訪1次密切觀察腎功能、蛋白尿和血壓控制情況。成人和兒童原發性MPGN患者,在尿蛋白>3g/d,腎功能損害及活檢發現腎間質病變時,方可給予激素、免疫抑製藥治療。

對於有蛋白尿(>3g/d)或腎功能損害的兒童原發性MPGN患者,大劑量糖皮質激素隔天40mg/m2,治療6~12個月後可能有效。如果無效則停止服用糖皮質激素建議密切隨訪,著重保守治療(即控制血壓、應用降低尿蛋白藥物和糾正代謝紊亂)。

對於有蛋白尿(>3g/d)或腎功能損害的成人原發性MPGN患者應給予阿司匹林(325mg/d)、雙嘧達莫(潘生丁)治療(75~100mg,2次/d),或二者聯合應用12個月,該治療方案如果無效則停用。重視能夠延緩腎功能衰退的因素和密切隨訪應是治療計劃的一部分。

幾項治療研究報道了隔天或每天口服糖皮質激素、靜脈注射大劑量糖皮質激素、及兩者聯合應用的結果:其中1項較嚴謹的研究證實:對兒童MPGN激素治療在減緩腎小球濾過率(GFR)下降和穩定腎功能方面有效80例患兒大部分為Ⅰ型MPGN,應用潑尼松(強的松)40mg/m2隔天口服,平均治療時間為13個月,61%的治療組患兒在研究階段腎功能穩定,而安慰劑組僅為12%。證明了兒童MPGN患者應用糖皮質激素有效。研究顯示兒童的MPGN早期應用大劑量潑尼松(強的松)可有效縮短病程。但尚有爭議,仍須用嚴格的隨機對照試驗來驗證。

Danadio等分別研究雙嘧達莫(潘生丁)、阿司匹林和華法林在MPGN治療中對腎臟轉歸(包括尿蛋白排泄率)和血小板半衰期(出血傾向)的影響。結果是尿蛋白排泄率降低,但GFR無明顯變化。Cattran等研究59例MPGN患者服用環磷醯胺華法林和雙嘧達莫(潘生丁)的療效治療時間18個月作者詳細說明了該項研究僅對Ⅰ型MPGN患者有較清晰的治療,而對Ⅱ型疾病沒有足夠有力的證據得出結論。

膜增生性腎小球腎炎飲食
對Ⅱ型還沒有很有效的治療方法。由於對治療本病的合理方案還有爭論,在選擇治療方案時應慎重地權衡療效與治療不良反應葉任高等推薦使用下述方案:雙嘧達莫(潘生丁)50~300mg/d,分3次服用。如有腎病綜合征表現者,可用對症的方法,並試用標準療程的激素,待減量至維持量(隔天晨頓服潑尼松0.4mg/kg)時,再維持應用較長時期,如有高血壓,建議使用新階梯法降壓治療。在實施治療方案中應密切觀察毒副作用,以揚長避短,達到治療效果。

其他治療包括降脂、ACEI、ARB、低分子肝素等,近年有學者報道用霉酚酸脂(MMF)治療本病,顯示初步效果,但病例數尚少,且缺乏對照和長期觀察研究。

另外細胞毒藥物應用、血漿置換方法、中藥治療在一些研究治療中獲得一些療效。

臨床醫生在決定什麼類型的患者何時進行治療時必須考慮疾病的預期病程和結局,以及治療的利弊,腎功能不全的進行性發展和藥物治療引起的依從性差等因素。潑尼松隔天治療本病的情況見表3。

10 膜增生性腎小球腎炎 -預后

膜增生性腎小球腎炎膜增生性腎小球腎炎
大量研究證實原發性MPGN 10年腎存活率達60%~65%,而且各型MPGN病程及預后類似。腎病綜合征(大量蛋白尿)和出現腎間質病變是預后不良的主要徵兆。臨床發現表現為持續性高血壓GFR下降的腎病綜合征預后差。發病年齡小和小兒患者預后良好;成年人發病者病變進行性加重,預后不良。腎小球系膜細胞增生、基底膜增厚與預后無明顯關係,而局灶性新月體形成的多少與預后明顯相關間質改變的輕重程度與預后明顯相關新月體形成及嚴重的腎小管間質病變預后差。約50%表現為腎病綜合征的病人10年內發展為ESRF,50%病人腎病綜合征持續數年後消失,腎功能正常。腎移植后,本病可再發,但小於10%病人導致移植腎喪失。接受糖皮質激素藥物、免疫抑製藥及抗凝藥物等聯合治療者,腎功能可保持穩定或得到較好改善。

總之,本病進入終末期腎病的個體差異比較大,Ⅰ型患者通常1/3可以自發緩解,1/3呈進行性發展還有1/3疾病遷延進展緩慢,但一直不能完全緩解。

文獻資料中提示原發性Ⅰ型病變的預后不良因素有:高血壓,腎功能損害,腎病綜合征範圍的蛋白尿形成,腎活檢時發現細胞性新月體,合併動脈病變,有腎小管及間質的損害英國的Cameron發現Ⅰ型有腎病綜合征範圍的蛋白尿者10年的生存率為40%,而非腎綜範圍蛋白尿患者的10年生存率為85%;但另有研究認為二者預后沒有差別,血尿甚至肉眼血尿對預后都無影響,年齡和性別也都不影響本病預后。

Ⅱ型較Ⅰ型的預后差這可能是由於Ⅱ型為緻密物沉積疾病,腎活檢常會發現新月體和小管間質病變。Ⅱ型很少發生臨床緩解兒童患者的臨床緩解率不足5%。患者通常在病程的第8~12年進入腎功能衰竭Ⅱ型患者在做腎移植以後常常會複發,尤其是腎移植前活檢就發現有新月體改變的患者。Ⅰ型在腎移植后也可能出現再發但是沒有Ⅱ型頻繁。

11 膜增生性腎小球腎炎 -預防

本病3型病程轉歸基本相同預防要從自身健康著手,平時避免勞累,合理飲食科學鍛煉,增強體質,提高機體免疫力,以防疾病發生。對於已患和出現併發症的病人,應對原發病及併發症進行積極有效的預防和治療。一旦發現感染,應及時選用對致病菌敏感強效且無腎毒性的抗生素治療,有明確感染灶者應儘快去除,以防腎功能不全的進行性發展。

廣告