肺炎球菌疫苗

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更新時間: 2013-09-17

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肺炎球菌是導致嬰兒、兒童和老人發病和死亡的主要原因。雖然23價多糖疫苗對大多數成人和5歲以上兒童有免疫原性和保護作用,但對2歲以下兒童無保護作用。對於這組高危人群,結合疫苗能有效預防侵襲性疾病。然而,這種保護作用僅限於預防幾個型的肺炎球菌,血清型替換而導致的疫苗無效令人擔擾。近來,幾種肺炎球菌表面蛋白因其血清型非依賴性而有望成為候選疫苗。

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1 肺炎球菌疫苗 -歷史追朔

肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗

自從人類誕生以來,回顧人類走過的歷程,人類總會在不經意間遭受著這樣或那樣的疾病。但是,儘管人類備受各種疾病的煎熬,卻並沒有屈服和退縮,而是在陣陣的疼痛中一次又一次地踏上悲壯的征程。正因為如此,人類才得以生存、延續和發達!

疾病是與生命同在的,但傳染病卻最為直接地、不由分說地威脅著任何人。當傳染病到來,而人類發現自己無知的時候,當人類無法控制疾病蔓延的時候,恐懼就產生了。人類將疾病視為了神靈和鬼魂的力量,視為宿命的安排。疾病的發生也被認為是神要懲罰有罪的人,所以才會降臨。無論是部落還是文明誕生的時代,統治者、政客和巫師利用人們對於疾病的恐懼不斷加強他們的統治。隨著公元400年希臘羅馬文明的沒落和黑暗時代的開始,傳染病、寄生蟲等災難開始威脅著歐洲大陸,人類開始認識到瘟疫流行的根源是人類自身而不是鬼神所致。

18世紀早期,中國人以接種「天花」患者的膿液預防疾病的方法傳入了歐洲。與此同時,英國鄉村醫生琴納也發現接觸牛痘病牛的擠牛奶女工不會患「天花」,於是他改進了接種方法並取得了人體試驗的成功。由此開始,疫苗學與免疫學誕生。

疫苗學是一門複雜的多學科交叉科學,既依賴於理論研究又依賴於經驗。其宗旨不僅在於研究基礎理論,還需要研究如何獲取有實際應用價值的成果。縱觀疫苗學的發展史,它的發展過程大體上分為發展階段、經驗階段和現代階段。其中,現代階段是疫苗的多產時期,研發出許多新的疫苗和新技術,並沿用至今。

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2 肺炎球菌疫苗 -基本簡介

肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗

全世界每年有超過兩百萬的5歲以下兒童死於肺炎。其中大多數死亡都發生在貧窮的國家或地區。貧窮使得這些國家或地區的兒童一直不能得到很好的治療,也很難獲得疫苗。如今,為了預防肺炎球菌感染,一項大規模的專項籌資計劃正在全球範圍內發起,專門用於開發、生產和購買新的肺炎球菌疫苗。

肺炎球菌不僅可以導致兒童肺炎,還是引發腦膜炎、耳炎等疾病的媒介微生物。通過疫苗可以有效抑制肺炎球菌生長,達到預防肺炎的目的。但是在發展中國家,肺炎疫苗要麼非常昂貴,要麼由於菌株不同導致疫苗不能在特定的國家起到抑制菌株流行的作用。

3 肺炎球菌疫苗 -功能主治

本葯所含的經過提純的肺炎球菌莢膜多糖可引起抗體的產生,而此抗體可有效地預防肺炎球菌的感染。多價疫苗用於人體的研究表明,對23種莢膜型的每一種都可產生免疫力。任何年齡的成人都可以對疫苗產生免疫應答。在接種后的第三周,保護性莢膜型特異抗體的水平將升高。紐莫法23的保護性功效的持續時間目前還不能確定,但在早期的研究中已表明用其它的肺炎球菌疫苗刺激產生的抗體可持續5年之久。紐莫法刺激產生的特異型抗體水平在觀察42個月後下降,但在所有的有早期應答徵象的受試者中,仍明顯高於接種前水平。 用於免疫預防由肺炎球菌引起的疾病。

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4 肺炎球菌疫苗 -注意事項

肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗

對於疫苗的任何成份過敏者禁用。除了適應症及用法中所列項目外,均禁止紐莫法23的再接種。何傑金氏病患者在治療開始前少於10日及治療過程中禁忌免疫接種。已行廣泛的化學治療和/或結節放射治療的何傑金氏病患者禁用。

禁用於靜脈注射,皮內注射亦當避免。皮下或肌肉內注射應慎防誤注入血管。正在進行免疫抑制治療的病人,則血清中可能不出現所期望的抗體反應。

嚴重心肺功能障礙的病人注射紐莫法23時要謹慎,可能會發生相當嚴重的全身性反應。任何發熱性的呼吸系統疾患及一些活動性感染都應推遲使用紐莫法23。

需要青霉素(或其它抗生素)來預防拮抗肺炎球菌感染的患者,該種預防措施於接種紐莫法23后不應該中斷。

對妊娠和哺乳的影響 孕婦使用本疫苗是否會傷害胎兒或是影響生育能力及此種疫苗是否會從母乳中分泌,均不能肯定,故孕婦及哺乳婦女慎用。

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對兒童的影響 本疫苗對2歲以下幼兒的安全性及有效性尚未肯定。 已開包裝或是未開包裝的疫苗均貯存於2-8℃。

5 肺炎球菌疫苗 -研究進展

肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗

全菌體疫苗
早在1880年美國Sternberg和法國Pasteur最先分離出肺炎球菌,並於1882年的實驗后指出預防接種具有抗肺炎球菌感染的可能性,但到1911年才開始試用全菌體疫苗來預防肺炎球菌感染。1914年南非金礦礦工由於不斷發生大葉性肺炎感染威脅,採用加熱死菌菌體免疫手段來控制這種流行病。1915年報告用五價疫苗免疫人體,但接種部位副反應強,效果差,有關預防接種的有效性和實用性的爭論一直延續到了1939年磺胺葯問世的那年。1937年有一 篇關於用1型肺炎球菌全菌疫苗給嬰兒免疫的報告證明了人的生命早期對多糖抗原的應答性達不到最 佳程度,因而這種全菌體疫苗逐漸被淘汰。

肺炎球菌莢膜多糖疫苗
1927年曾發現,給小鼠注射肺炎球菌莢膜多糖(PNCPS)能和死菌全 菌疫苗一樣得到免疫保護。

1930年報告了肺炎球菌莢膜多糖對人的免疫原性。其後不久其他研究 者也獲得了同樣的結果,從而型特異性莢膜多糖的免疫原性得到了證實,開始了對PNCPS疫苗的研 究。1938年用1和2型肺炎球菌莢膜多糖兩價疫苗,劑量為每種多糖各1mg,首次給4萬名受試者大規模 接種現場試驗,雖然接種組的發病率低於對照組,但是由於細菌學檢驗不夠完善,對免疫效果作者未作 出完全肯定的結論。 1945年明確地肯定了4價PNCPS疫苗的效果。4價疫苗含有1,2,5和7型PNCPS各30~60μg, 在軍事訓練基地隨機抽8586名男性青年為預防接種試驗組,同樣另抽8449名注射生理鹽水(安慰劑)作為對照組。對參加試驗的人員觀察至6個月。在接種組中發生4例由疫苗中含有的型引起的肺炎而對照 組中卻發生26例(p<0 0001)。接種組的4個病例都發生在接種后二周之內並在大部分接種者產生抗莢 膜抗體時間之前。在這兩組人群中,與疫苗中不含有的肺炎球菌引起的肺炎的發病率沒有區別,即保護是型特異的。疫苗中含有的肺炎球菌型的帶菌者在接種組比在對照組少,而且證明了人群免疫力能控 制同疫苗中含有的型引起的疾病從而降低發病率。在這次試驗中除注射部位有些疼痛和少數發熱反應 外,未觀察到顯著的接種副反應。

1947年報告了含1、2和3型PNCPS的2價和3價疫苗對以50歲以上為主的人群免疫效果的研究。在6年期間里隨機挑選5750人進行免疫,5153人作為對照組相比較,結果顯示,由免疫用的菌型引起的菌血症和非菌血症病數減少90%以上。另外一些關於類似疫苗研究表明,多至6種莢膜多糖的疫苗可以應用而不出現抗原間的干擾或副反應,並且一次注射抗原后,有1/3至1/2人 數的最高抗體水平能保持5~8年。雖然有兩種6價疫苗已被批准用於臨床,其一是用於成人的含1、2、 3、5、7和8型莢膜抗原,而另一是用於兒科病人的含1、4、6、14、18和19型莢膜抗原,由於當時正直 青霉素問世不久,對抗生素治療肺炎球菌病的效果抱非常樂觀主義態度,因而使得這兩種疫苗未能廣泛應用,大約在三十年之後(即60年代初)已停止使用。此時,儘管使用了抗生素治療,但肺炎球菌病 的病死率仍居高不下,並且隨著耐葯菌株數的日益增加,人們開始再次關注PNCPS疫苗的研發。

1978年,14價PNCPS疫苗在美國正式上市,其中包括1、3、4、6A 、6B、7F、8、9N、12F、14、18C、19F、20和23F型。

1983年23價PNCPS疫苗研製成功並投放市場,其中包括1、2、3、4 、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F 、23F和33F型。目前美國藥典,歐洲藥典和英國藥典都已收載。中國於2000年,研製出23價PNCPS疫苗,現正在上Ⅲ期臨床試驗。中國疫苗是以50μg/ml濃度的各種多糖抗原溶於等滲鹽水中並加0 30%苯酚(國外有用萘酚)作為防腐劑製成的。疫苗劑量為0 5ml皮下或肌內注射,結果證明這兩種給葯途徑在免疫應答上無明顯差別。雖然大部分多糖在水溶液中穩定,但因具有磷酸二酯鍵的多糖可能不具穩定性。這些多糖隨著時間之延長而逐漸水解同時分子變小,最終使抗原性降低。對各型多糖的化學組成各國藥典都有明確規定,用凝膠過濾法測定分子大小其中尚不應含有雜質。PNCPS在很廣的劑量範圍內對人體都具有免疫原性。早期研究證明需要約1010個肺炎球菌能有規律地誘 發抗體應答;後來證明,這個數目的細菌能產生30~40μg莢膜多糖,並且與25μg或更大劑量的莢膜 多糖所引起的抗體應答的大小几乎沒有差別。

在美國,23個型的肺炎球菌莢膜型可覆蓋90%的耐葯菌株和85%~90%的流行菌,在芬蘭可覆蓋95%的流行菌株,而在挪威北部則可覆蓋88 7%的流行菌株。多次試驗結 果顯示,初次接種23價PNCPS疫苗對人體是安全的。但再次接種的安全性仍有爭議。對初種23價PNCPS疫苗后五年以上的老年人再次接種的結果證明比初免易於發生較為嚴重的局 部副反應,如紅斑、腫脹等,但另一試驗顯示,對15名56~79歲的老年人以14價PNCPS疫苗初種6年 后複種23價PNCPS疫苗,初種和複種后均未見全身不良反應發生,僅有5人在接種局部出現輕微的 潰瘍和觸痛。這表明老年人再次接種23價PNCPS疫苗是安全的。

PNCPS蛋白結合疫苗
23價PNCPS疫苗具有以下不足之處:①PNCPS是非T細胞依賴 性抗原,初次免疫能誘導產生保護水平的抗體,但再次免疫不能使降低的抗體達到初次免疫后的水平, 不能誘導產生免疫記憶;②該疫苗對2歲以下的兒童不能引起有效的保護性抗體應答,而該年齡段人群 是肺炎球菌感染的高危人群。根據流感嗜血桿菌(Hib)結合疫苗的經驗,多糖與載體蛋白共價 連接可增加其免疫原性,該結合疫苗能誘導嬰幼兒產生較高的保護性抗體水平,且能顯著降低普遍接種 Hib國家中Hib相關疾病的發生率。因此,目前已有很多學者致力於研究PNCPS 蛋白 結合疫苗,期望用PNCPS蛋白結合疫苗彌補PNCPS疫苗的不足。目前歐美國家對PNCPS—蛋白結合疫苗的研製已從最初的單價結合疫苗發展到11價結合疫苗,結合疫苗的PNCPS型別是綜合考慮流行菌型和耐葯菌型而決定的。雖然,目前流行病學的研究已證明肺炎球菌的菌型有90多個, 但其中僅有少數是引起疾病的,由7~11個血清型組成多價疫苗可以覆蓋61%~95%的肺炎球 菌性中耳炎(AOM),

美國1989年流行菌型按檢出率排列如下:14、4、1、6B、3、8、7F、 23F、18C、19F、9V、12F、19A、9N、175、22F、20、33F、15B、10A、11A、17F和2型 ;許多國家耐葯肺炎球菌型別主要是1、6B、14、19F和23F型。各種多價結合疫苗PNCPS血清 型組合。

蛋白載體的選擇原則如下:①激發機體的細胞免疫,使胸腺非依賴性多 糖抗原轉化為胸腺依賴性抗原,誘導免疫記憶;②增強2歲以下兒童的保護性抗體應答;常用的載體蛋白 主要有破傷風類毒素(TT)、白喉類毒素(DT)、無毒性白喉毒素變異體(CRM197)、腦膜炎球菌 外膜蛋白(OMP)。但類毒素作為載體有一定的局限性,經脫毒處理的類毒素,蛋白結構可能發生改變 ,影響其免疫原性。百日咳類毒素、傷寒桿菌鞭毛、肺炎球菌溶血素(PLY)也是很有潛力的結合物。單價結合疫苗是由單價PNCPS與載體蛋白在適宜pH值下直接結合或以連接劑連接而成。如用14 型PNCPS的己二醯肼衍生物與百日咳類毒素在pH3.9時通過碳二亞胺結合法使發生縮合反應生成為結合物。

多價結合疫苗的製備由各單價結合疫苗混合而成。疫苗是按每劑0 5ml,含各型莢膜多糖各1~10μg配製成的。但結合疫苗的PNCPS含量大於10μg時引 起的抗體反應大大降低。這可能與CPS的加強應答強度及其特異性記憶B細胞的數量有關。

以4價PNCPS OMP結合疫苗對一組2歲以下兒童分別在2、4、6 月齡接種,對另一組兒童在4、6、14月齡接種。結果顯示,兩組兒童在初種后,抗14和19F的抗體水平 顯著升高,但抗體濃度≥1μg/ml的兒童數目與接種23價PNCPS疫苗組相比無顯著增加;在第二 劑和第三劑接種后,抗四種型別的特異性抗體水平顯著升高,抗體濃度≥1μg/ml的兒童數目也顯著 增加,說明結合疫苗對2歲以下的嬰幼兒有較好的免疫原性,幼兒組免疫一劑或二劑的抗體應答與嬰兒 組相似。以7價結合疫苗大規模接種37868名嬰幼兒的臨床試驗,接種后可以產生抗7個型的血清抗體,3 劑后97%以上的受試者的抗7個型的多糖抗體濃度達到0 15μg/ml以上,而對照組僅為5%~35%。該疫苗在嬰幼兒中具有較強的免疫原性,加強免疫后能產生記憶性抗體應答,可以有效預防侵襲性肺炎球菌病,並能有效降低中耳炎及相關疾病的發病率。7價結合疫苗對23價肺炎球菌多糖疫苗無應答 者也能產生良好的免疫原性,並具有很好的耐受性。

用單價及雙價結合疫苗接種成人,其免疫原性至少與23價PNCPS疫苗相當。老年人是肺炎球菌感染的高危人群,結合疫苗對健康老年人肺炎球菌感染的預防效果一直是備受關注的問題。以五價結合疫苗與23價PNCPS疫苗對50歲以上的健康老年人接種,結合疫苗初免后的全身及局部反應均比PNCPS疫苗初免后多(P<0 05),接種后兩組抗6B、14、18C和23F型的抗體滴度無差異,而結合疫苗組抗19F抗體低於PNCPS疫苗組,由此說明尚未得到結合疫苗對老年人的

免疫原性強於23價PNCPS疫苗的可靠證據。PNCPS蛋白結合疫苗是安全的,多次大面積的臨床試驗均未發生與該苗相關的致命或致殘反應。 不良反應主要表現為注射局部腫脹、紅斑,少數人有低熱,所有不良反應均可自行消退。

6 肺炎球菌疫苗 -前景展望

結合疫苗可以增強PNCPS抗原在嬰幼兒中的免疫原性,提供有效的免疫保護;通過PNCPS與載體蛋白的結合能將PNCPS由胸腺非依賴性抗原轉變為胸腺依賴性 抗原,能誘導產生免疫記憶。現有結合疫苗的主要問題是單一蛋白不能對多種PNCPS提供足夠的 載體效應及結合疫苗製備過程複雜、成本價格高。未來對結合疫苗的進一步研究期望能解決以上問題 ,將PNCPS蛋白結合疫苗納入兒童免疫接種程序,以減少肺炎球菌病的發病率。  

7 肺炎球菌疫苗 -籌資機制的爭議 

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一些公共衛生專家和政府官員提出了一種新的籌資計劃,稱為「先期市場委託」(Advanced Market Commitment, AMC)。該計劃中,如果某國家需要肺炎球菌疫苗,且該國菌苗具備了生產特徵,則由捐贈人以事先協商好的價格向該國出資購買菌苗。這樣做的目的就是藉助投資促進疫苗的後期推廣、提升疫苗的生產能力。在AMC資助中獲益的公司則有義務以一定折扣的低價、在相當長的一段時間內向該國家生產並供應疫苗,從而使得該計劃持續進行下去。

但有一些批評家對AMC表示了批評。他們認為AMC繁瑣、低效、不夠靈活,而且未來7到10年後將有更好的疫苗進入流水線生產,而AMC則需要差價補助才能維持下去。全球有成千上萬兒童的健康不容樂觀,八個聯合國千年發展目標(MDGs)中的第四個就是5歲以下兒童死亡率下降三分之二。

GAVI聯盟是肺炎球菌疫苗AMC行動的主要推動者,其發言人Hans Kvist表示,兒童肺炎得到公共衛生的重視僅僅是近幾年的事情。但是過去幾年裡,衛生官員們已經開始認識到了肺炎給健康帶來的沉重代價,並開始想方設法籌資以擴大免疫範圍。例如,墨西哥國家呼吸道疾病研究所(Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, INER)兒科中心主任Silvia Lule博士強調,肺炎已成為墨西哥第二位次的住院病種。任何有呼吸道癥狀或HIV感染的兒童都主動進行了肺炎球菌的免疫接種。然而墨西哥只是少數幾個在高危人群中實施了廣泛免疫的發展中國家中的一個,在其他國家,形勢更加嚴峻。

那些比墨西哥還窮的國家可以依靠AMC。2007年,幾個國家同意提供15億美元以資助AMC的肺炎球菌疫苗項目。AMC已經計劃在今年晚些時候發起一項肺炎球菌疫苗的試驗項目,如果試驗成功,同樣的模式可以應用於瘧疾、肺結核甚至清潔水的項目。

AMC這樣考慮的目的,一方面是為了給需要疫苗的貧窮國家創造獲取疫苗的條件;另一方面是出於發展中國家這類疫苗市場小、風險大的考慮,從生產者的角度予以補償。如果貧窮國家負擔不起足夠覆蓋生產者投資成本的價格,就不能保證產品的需求,企業將會有所損失。而通過AMC的計劃,AMC逐步對疫苗價格進行補償,在保證疫苗以發展中國家能夠負擔得起的價格銷售的同時,使得製藥企業能夠開發和生產疫苗,從而保證了持續的需求。

GAVI聯盟的Kvist表示,GAVI是一個幫助發展中國家促進和資助疫苗的開發和使用的公私部門聯盟,加拿大、義大利、挪威、俄聯邦和英國,以及比爾梅琳達蓋茨基金會已經承諾為肺炎球菌疫苗提供資金保障。2007年2月,GAVI聯盟——全球疫苗和免疫接種聯盟——承諾為AMC提供15億美元資助。Kvist提到,在拉丁美洲,尼加拉瓜(Nicaragua)將成為首批30個接受肺炎球菌疫苗支持的國家中第一個受益的國家,同時,蓋亞那(Guyana)和葉門(Yemen)也在AMC支持項目的候選名單之列。「這15億美元對於聯合國千年發展目標(MDGs)的實現將會產生至關重要的作用。

Kvist稱,AMC肺炎球菌疫苗的試驗項目正在進行,如果試驗取得成功,這些經驗可以用於瘧疾、肺結核及其他疾病疫苗的開發。

據GAVI聯盟估計,到2030年,AMC肺炎球菌疫苗項目可拯救5百萬人的生命,其中有50-70萬人在AMC實施10后即可得到拯救。根據2006年GAVI聯盟和世界銀行的一份關於解釋AMC機制的文檔,每劑疫苗的成本大約為5-7美元,發展中國家只需一起支付大約1美元/每劑,而Kvist稱該價格仍然會繼續協商。AMC第一輪的支付將從2010年開始,持續9到10年。

然而,AMC計劃也遭到了以Andrew WK Farlow、Donald W Light、Richard T Mahoney和Roy Widdus為代表的批評。他們在向WHO知識產權、創新和公共衛生委員會遞交的世界發展中心(Center for Global Development ,CGD)2005年報告中表示了幾點質疑,其中包括擔心長期實施AMC計劃會造成排擠那些後期想加入該計劃的公司,甚至排擠那些能生產更好疫苗的公司。目前AMC正在考慮擴大AMC受益面的措施,以惠及後期加入的公司。此外報告中還提出,AMC和公司簽訂保證疫苗符合最低規範的合約,可能會降低產品的質量和功效。

據說該報告的4位作者也是最初提出AMC的顧問委員會的成員。他們在2005年的報告中寫道,「在認真仔細的回顧了CGD報告以及最初的草稿后——我們所有人都仔細的考慮過——我們得出了這樣的結論:對於這些疫苗更廣泛的潛在的開發者和供給者來說,這種CGD模式的做法是不可行的、無效的和不公平的。」

AMC到底能不能解決問題,但事實卻是如此:疫苗很昂貴,現存沒有任何機制來確保公司降低價格提供公共衛生需要的疫苗或藥物。全球的各種衛生組織和專家們正越來越趨向於通過建立公私合作的形式,試圖努力減少一種疫苗從發達國家應用到發展中國家之間的時間差。

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