系統紅斑狼瘡

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更新時間: 2013-09-04

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系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種什麼病,可分幾型 系統性紅斑狼瘡是一個累及身體多系統多器官,臨床表現複雜,病程遷延反覆的自身免疫性疾病。 紅斑狼瘡可分為系統性紅斑狼瘡( SLE )和盤狀紅斑狼瘡( DLE )兩大類。亞急性皮膚型紅斑狼瘡 ( SCLE ),是一種介於盤狀紅斑狼瘡和系統性紅斑狼瘡之間的皮膚病變。

系統紅斑狼瘡 -概述

  對於SLE的診斷和治療應包括如下內容:
  1明確診斷,
  2 評估SLE疾病嚴重程度和活動性,
  3擬訂SLE常規治療方案,
  4 處理難控制的病例,
  5搶救SLE危重症,
  6處理或防治藥物副作用,
  7 處理SLE患者面對的特殊情況,如妊娠、手術等。
  其中前3項為診療常規,后4項常需要有經驗的專科醫生參與和多學科的通力協作。
系統紅斑狼瘡 -臨床表現

  SLE好發於生育年齡女性,多見於15~45歲年齡段,女∶男比例為 7 ~ 9∶1。SLE的流行病學在美國多地區的調查報告,其患病率為14.6~122/10萬人,中國大系列的一次性調查在上海紡織女工中進行,其患病率為70/10萬人,婦女中則高達115/10萬人。SLE臨床表現複雜多樣。多數呈隱匿起病,開始僅累及1~2個系統,表現輕度的關節炎、皮疹、隱匿性腎炎、血小板減少性紫癜等,部分患者長期穩定在亞臨床狀態或輕型狼瘡,部分患者可由輕型突然變為重症狼瘡,更多的則由輕型逐漸出現多系統損害;也有一些患者發病時就累及多個系統,甚至表現為狼瘡危象。SLE的自然病程多表現為病情的加重與緩解交替。
1.全身表現:

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  SLE患者常常出現發熱,可能是SLE活動的表現,但應除外感染因素,尤其是在免疫抑制治療中出現的發熱,更需警惕。疲乏是SLE常見但容易被忽視的癥狀,常是狼瘡活動的先兆。
2.皮膚與粘膜:

  在鼻樑和雙顴頰部呈蝶形分佈的紅斑是SLE特徵性的改變。SLE的皮膚損害包括光敏感、脫髮、手足掌面和甲周紅斑、盤狀紅斑、結節性紅斑、脂膜炎、網狀青斑和雷諾現象等。SLE皮疹無明顯瘙癢,明顯瘙癢則提示過敏,免疫抑制治療后的瘙癢性皮疹應注意真菌感染。接受激素和免疫抑製劑治療的SLE患者,若出現不明原因局部皮膚灼痛,有可能是帶狀皰疹的前兆。SLE口腔潰瘍或粘膜糜爛常見。在免疫抑制和/或抗菌素治療后的口腔糜爛,應注意口腔真菌感染。
3.關節和肌肉:

  常出現對稱性多關節疼痛、腫脹,通常不引起骨質破壞。激素治療中的SLE患者出現髖關節區域隱痛不適,需注意無菌性股骨頭壞死。SLE可出現肌痛和肌無力,少數可有肌酶譜的增高。對於長期服用激素的患者,要除外激素所致的肌病。
4.腎臟損害:

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  又稱狼瘡性腎炎(lupus nephritis, LN),表現為蛋白尿、血尿、管型尿,乃至腎功能衰竭。50%~70%的SLE病程中會出現臨床腎臟受累,腎活檢顯示幾乎所有SLE均有病理學改變。LN對SLE預后影響甚大,腎功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。LN的世界衛生組織(WHO)病理分型為:Ⅰ型正常,Ⅱ型系膜增殖性,Ⅲ型局灶節段增殖性,Ⅳ型瀰漫增殖性,Ⅴ型膜性,Ⅵ型腎小球硬化性。病理分型對於估計預后和指導治療有積極的意義,通常I 型和 II 型的預后較好,IV 型和VI 型預后較差。但LN的病理類型是可以轉換的,I 型和 II 型者有可能轉變為較差的類型,IV 型和V 型者經過免疫抑製劑的治療,也可以有良好的預后。腎臟病理還可提供LN活動性的指標,如腎小球細胞增殖性改變、纖維素樣壞死、核碎裂、細胞性新月體、透明栓子、金屬環、炎細胞浸潤,腎小管間質的炎症等均提示LN活動;而腎小球硬化、纖維性新月體,腎小管萎縮和間質纖維化則是LN慢性指標。活動性指標高者,腎損害進展較快,但積極治療可以逆轉;慢性指標提示腎臟不可逆的損害程度,藥物治療只能減緩而不能逆轉慢性指數的繼續升高。
5.神經系統損害:

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  又稱神經精神狼瘡。輕者僅有偏頭痛、性格改變、記憶力減退或輕度認知障礙;重者可表現為腦血管意外、昏迷、癲癇持續狀態等。中樞神經系統表現包括無菌性腦膜炎,腦血管病,脫髓鞘綜合征,頭痛,運動障礙,脊髓病,癲癇發作,急性精神錯亂,焦慮,認知障礙,情緒失調,精神障礙;周圍神經系統表現包括格林-巴利綜合征,植物神經系統功能紊亂,單神經病變,重症肌無力,顱神經病變,神經叢病變,多發性神經病變,共計19種。存在一種或一種以上上述表現,併除外感染、藥物等繼發因素的情況下,結合影像學、腦脊液、腦電圖等檢查可診斷神經精神狼瘡。以瀰漫性的高級皮層功能障礙為表現的神經精神狼瘡,多與抗神經元抗體、抗核糖體P蛋白(Ribsomal P)抗體相關;有局灶性神經定位體征的精神神經狼瘡,又可進一步分為兩種情況,一種伴有抗磷脂抗體陽性,另一種常有全身血管炎表現和明顯病情活動,在治療上應有所側重。橫貫性脊髓炎在SLE不多見,一旦發生橫貫性脊髓炎,應儘早積極治療。否則造成不可逆的損傷。表現為下肢癱瘓或無力伴有病理征陽性。脊髓的磁共振檢查可明確診斷。
6.血液系統表現:

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  SLE常出現貧血和/或白細胞減少和/或血小板減少。貧血可能為慢性病貧血或腎性貧血。短期內出現重度貧血常是自身免疫性溶血所致,多有網織紅細胞升高,Coomb』s試驗陽性。SLE本身可出現白細胞減少,治療SLE的細胞毒藥物也常引起白細胞減少,需要鑒別。SLE的白細胞減少,一般發生在治療前或疾病複發時,多數對激素治療敏感;細胞毒藥物所致的白細胞減少,其發生與用藥相關,恢復也有一定規律。血小板減少與血小板抗體、抗磷脂抗體以及骨髓巨核細胞成熟障礙有關。部分患者在起病初期或疾病活動期伴有淋巴結腫大和/或脾腫大。
7.肺部表現:

  SLE常出現胸膜炎,如合併胸腔積液,其性質為滲出液。年輕患者(尤其是女性)的滲出性漿膜腔積液,除結核外應注意SLE的可能性。SLE肺實質浸潤的放射學特徵是陰影分佈較廣、易變,與同等程度X線表現的感染性肺炎相比,SLE肺損害的咳嗽癥狀相對較輕,痰量較少,一般不咯黃色粘稠痰,如果SLE患者出現明顯的咳嗽、粘稠痰或黃痰,提示呼吸道細菌性感染。結核感染在SLE表現常呈不典型性。在持續性發熱的患者,應警惕血行播散性粟粒性肺結核的可能,應每周攝胸片,必要時應行肺高解析度CT(HRCT)檢查,結合痰、支氣管-肺泡灌洗液的塗片和培養,以明確診斷,及時治療。SLE所引起的肺間質性病變主要是處於急性和亞急性期的肺間質磨玻璃樣改變和慢性肺間質纖維化,表現為活動后氣促、乾咳、低氧血症,肺功能檢查常顯示彌散功能下降。少數病情危重者、伴有肺動脈高壓者或血管炎累及支氣管粘膜者可出現咯血。SLE合併瀰漫性出血性肺泡炎死亡率極高。SLE還可出現肺動脈高壓、肺梗塞、肺萎縮綜合征(shrinking-lung syndrome)。後者表現為肺容積的縮小,橫膈上抬,盤狀肺不張,呼吸肌功能障礙,而無肺實質、肺血管的受累,也無全身性肌無力、肌炎、血管炎的表現。
8.心臟表現:

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  SLE患者常出現心包炎,表現為心包積液,但心包填塞少見。SLE可有心肌炎、心律失常,多數情況下SLE的心肌損害不太嚴重,但是在重症的SLE,可伴有心功能不全,為預后不良指征。SLE可出現疣狀心內膜炎(Libman-Sack 心內膜炎),病理表現為瓣膜贅生物,其與感染性心內膜炎的區別,疣狀心內膜炎瓣膜贅生物最常見於二尖瓣後葉的心室側,且並不引起心臟雜音性質的改變。通常疣狀心內膜炎不引起臨床癥狀,但可以脫落引起栓塞,或併發感染性心內膜炎。SLE可以有冠狀動脈受累,表現為心絞痛和心電圖ST-T改變,甚至出現急性心肌梗塞。除冠狀動脈炎參加了發病外,長期使用糖皮質激素加速動脈粥樣硬化和抗磷脂抗體導致動脈血栓形成,可能是冠狀動脈病變的另兩個主要原因。
9.消化系統表現:

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  SLE可出現噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉或便秘,其中以腹瀉較常見,可伴有蛋白丟失性腸炎,並引起低蛋白血症。活動期SLE可出現腸系膜血管炎,其表現類似急腹症,甚至被誤診為胃穿孔、腸梗阻而手術探查。當SLE有明顯的全身病情活動,有胃腸道癥狀和腹部陽性體征(反跳痛、壓痛),除外感染、電解質紊亂、藥物、合併其他急腹症等因素,應考慮本病。SLE腸系膜血管炎尚缺乏有力的輔助檢查手段,腹部CT可表現為小腸壁增厚伴水腫,腸袢擴張伴腸系膜血管強化等間接徵象。SLE還可併發急性胰腺炎。SLE常見肝酶增高,僅少數出現嚴重肝損害和黃疸。
10.其他:

  SLE的眼部受累包括結膜炎、葡萄膜炎、眼底改變、視神經病變等。眼底改變包括出血、視乳頭水腫、視網膜滲出等,視神經病變可以導致突然失明。SLE常伴有繼發性乾燥綜合征,有外分泌腺受累,表現為口乾、眼干,常有血清抗SSB、抗SSA抗體陽性。
11.SLE免疫異常:

  主要體現在抗核抗體譜(ANAs)方面。免疫熒光抗核抗體(IFANA)是SLE的篩選檢查。對SLE的診斷敏感性為95%,特異性相對較低為65%。除SLE之外,其它結締組織病的血清中也常存在ANA,一些慢性感染也可出現低滴度的ANA。
  ANAs包括一系列針對細胞核中抗原成分的自身抗體。其中,抗雙鏈DNA(ds-DNA)抗體對SLE的診斷特異性為95%,敏感性為70%,它與疾病活動性及預後有關;抗sm抗體對SLE的診斷特異性高達99%,但敏感性僅25%左右,該抗體的存在與疾病活動性無明顯關係;抗核糖體P蛋白(rRNP)抗體與SLE的精神癥狀有關;抗單鏈DNA、抗組蛋白、抗u1RNP、抗SSA和抗SSB等抗體也可出現於SLE的血清中,但其診斷特異性低,因為這些抗體也見於其它自身免疫性疾病。抗SSB與繼發乾燥綜合征有關。
  其他自身抗體還有與抗磷脂抗體綜合征有關的抗磷脂抗體(包括抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物);與溶血性貧血有關的抗紅細胞抗體;與血小板減少有關的抗血小板抗體;與神經精神性狼瘡有關的抗神經元抗體。另外,SLE患者還常出現血清類風濕因子陽性,高γ球蛋白血症和低補體血症。SLE的免疫病理學檢查包括皮膚狼瘡帶試驗,表現為皮膚的表真皮交界處有免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA等)和補體(C3c、C1q等)沉積,對SLE具有一定的特異性。LN的腎臟免疫熒光多呈現多種免疫球蛋白和補體成分沉積,被稱為「滿堂亮」。
系統紅斑狼瘡 -診斷要點

1.早期預警:

  有多系統受累表現(具備上述兩個以上系統的癥狀)和有自身免疫的證據,應警惕狼瘡。由於SLE臨床表現複雜多樣,早期不典型SLE可表現為:原因不明的反覆發熱,抗炎退熱治療往往無效;多發和反覆發作的關節痛和關節炎,往往持續多年而不產生畸形;持續性或反覆發作的胸膜炎、心包炎;抗生素或抗癆治療不能治癒的肺炎;不能用其他原因解釋的皮疹,網狀青紫,雷諾氏現象;腎臟疾病或持續不明原因的蛋白尿;血小板減少性紫癜或溶血性貧血;不明原因的肝炎;反覆自然流產或深靜脈血栓形成或腦卒中發作等等。均需要提高警惕,避免診斷治療的延誤。
2.診斷標準:

  目前普遍採用美國風濕病學會1997年修訂的SLE分類標準。作為診斷標準SLE分類標準的11項中,符合4項或4項以上者,在除外感染、腫瘤和其他結締組織病後,可診斷SLE。其敏感性和特異性均較高,分別為95%和85%。需強調指出的是患者病情的初始或許不具備分類標準中的4條。隨著病情的進展而有4條以上或更多的項目。11條分類標準中,免疫學異常和高滴度抗核抗體更具有診斷意義。一旦患者免疫學異常,即便臨床診斷不夠條件,也應密切隨訪,以便儘早作出診斷和及早治療。
  表1. 美國風濕病學院1997年修訂的SLE分類標準
  1. 頰部紅斑 固定紅斑,扁平或高起,在兩顴突出部位
  2. 盤狀紅斑 片狀高起於皮膚的紅斑,粘附有角質脫屑和毛囊栓;陳舊病變可發生萎縮性瘢痕
  3. 光過敏 對日光有明顯的反應,引起皮疹,從病史中得知或醫生觀察到
  4. 口腔潰瘍 經醫生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍,一般為無痛性
  5. 關節炎 非侵蝕性關節炎,累及2個或更多的外周關節,有壓痛,腫脹或積液
  6. 漿膜炎 胸膜炎或心包炎
  7. 腎臟病變 尿蛋白>0.5g/24小時或+++,或管型(紅細胞、血紅蛋白、顆粒或混合管型)
  8. 神經病變 癲癇發作或精神病,除外藥物或已知的代謝紊亂
  9. 血液學疾病 溶血性貧血,或白細胞減少,或淋巴細胞減少,或血小板減少
  10. 免疫學異常 抗ds-DNA抗體陽性,或抗Sm抗體陽性,或抗磷脂抗體陽性(後者包括抗心磷脂抗體、或狼瘡抗凝物陽性、或至少持續6個月的梅毒血清試驗假陽性三者之一)
  11. 抗核抗體 在任何時候和未用藥物誘發「藥物性狼瘡」的情況下,抗核抗體滴度異常
3.SLE病情活動性和病情輕重程度的評估:

  (1)SLE活動性表現
  各種SLE的臨床癥狀,尤其是新近出現的癥狀,均可提示疾病的活動。與SLE相關的多數實驗室指標,也與疾病的活動有關。提示SLE活動的主要表現有:中樞神經系統受累(可表現為癲癇、精神病、器質性腦病、視覺異常、顱神經病變、狼瘡性頭痛、腦血管意外等,但需排除中樞神經系統感染),腎臟受累(包括管型尿、血尿、蛋白尿、膿尿),血管炎,關節炎,肌炎,皮膚黏膜表現(如新發紅斑、脫髮、粘膜潰瘍),胸膜炎、心包炎,低補體血症,DNA抗體滴度增高,不明原因的發熱,血三系減少(需除外藥物所致的骨髓抑制),血沉增快等。國際上通用的幾個SLE活動性判斷標準包括:SLEDAI( Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index),SLAM ( Systemic Lupus Activity Measure ),OUT (Henk Jan Out score)等。其中以SLEDAI最為常用(見附錄表2),其理論總積分為105分,但實際絕大多數患者積分小於45,活動積分在20以上者提示很明顯的活動。
  (2) SLE病情輕重程度的評估
  輕型SLE為:SLE診斷明確或高度懷疑,臨床病情穩定, SLE可累及的靶器官(包括腎臟、血液系統、肺臟、心臟、消化系統、中樞神經系統、皮膚、關節)功能正常或穩定,呈非致命性,無明顯SLE治療藥物的毒副反應。
  重型SLE包括:①心臟:冠狀動脈血管受累 , Libman-Sacks 心內膜炎,心肌炎,心包填塞,惡性高血壓;②肺臟:肺動脈高壓,肺出血,肺炎,肺梗塞,肺萎縮,肺間質纖維化;③消化系統:腸系膜血管炎,急性胰腺炎;④血液系統:溶血性貧血,粒細胞減少(WBC<1,000/mm3 ),血小板減少(<50,000/mm3 ) ,血栓性血小板減少性紫癜,動靜脈血栓形成;⑤腎臟:腎小球腎炎持續不緩解,急進性腎小球腎炎,腎病綜合征;⑥神經系統:抽搐,急性意識障礙,昏迷,腦卒中,橫貫性脊髓炎,單神經炎/多神經炎,精神性發作,脫髓鞘綜合征;⑦其他:包括皮膚血管炎,瀰漫性嚴重的皮損、潰瘍、大皰,肌炎,非感染性高熱有衰竭表現等。
  狼瘡危象是指急性的危及生命的重症SLE。包括急進性狼瘡性腎炎、嚴重的中樞神經系統損害、嚴重的溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細胞缺乏症、嚴重心臟損害、嚴重的狼瘡性肺炎、嚴重的狼瘡性肝炎、嚴重的血管炎等。
  SLE活動性和病情輕重程度的評估是治療方案擬訂的先決條件。
系統紅斑狼瘡 -治療

1.一般治療:

  (1)患者宣教:正確認識疾病,消除恐懼心理,明白規律用藥的意義,強調長期隨訪的必要性。避免過多的紫外光暴露,使用防紫外線用品,避免過度疲勞,自我認識疾病活動的徵象,配合治療、遵從醫囑,定期隨診。
  (2)對症治療和去除各種影響疾病預后的因素,如注意控制高血壓,防治各種感染。
2.藥物治療:

  SLE目前還沒有根治的辦法,但恰當的治療可以使大多數患者達到病情的完全緩解。強調早期診斷和早期治療,以避免或延緩不可逆的組織臟器的病理損害。SLE是一種高度異質性的疾病,臨床醫生應根據病情的輕重程度,掌握好治療的風險與效益之比。既要清楚藥物的毒副反應,又要懂得藥物給患者帶來的生機。
  (1)輕型SLE的治療:
  輕型的SLE,雖有狼瘡活動,但癥狀輕微,僅表現光過敏、皮疹、關節炎或輕度漿膜炎,而無明顯內臟損害者。治療藥物包括:
  ①非甾類抗炎葯(NSAIDs)可用於控制關節腫痛。服用時應注意消化性潰瘍、出血、腎、肝功能等方面的不良反應。
  ②抗瘧葯可控制皮疹和減輕光敏感,常用氯喹0.25 qd,或羥氯喹0.4mg/d,分兩次服。主要不良反應是眼底病變,用藥超過6個月者,可停葯一個月,有視力明顯下降者,應檢查眼底,明確原因。另外有心臟病史者,特別是心動過緩或有傳導阻滯者禁用抗瘧葯。
  ③短期局部應用激素治療皮疹,但臉部應盡量避免使用強效激素類外用藥,一旦使用,不應超過一周。
  ④小劑量激素,(如潑尼松≤10mg/d)可減輕癥狀。
  ⑤權衡利弊必要時可用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤或環磷醯胺等免疫抑製劑。應注意輕型SLE可因過敏、感染、妊娠生育、環境變化等因素而加重,甚至
  進入狼瘡危象。
  (2)重型SLE的治療:治療主要分兩個階段,即誘導緩解和鞏固治療。誘導緩解目的在於迅速控制病情,阻止或逆轉內臟損害,力求疾病完全緩解(包括血清學、癥狀和受損器官的功能恢復),但應注意過分免疫抑制誘發的併發症,尤其是感染、性腺抑制等。目前,多數患者的誘導緩解期需要超過半年至1年才能達到緩解,不可急於求成。
  ①糖皮質激素:具有強大的抗炎作用和免疫抑制作用,是治療SLE的基礎葯。糖皮質激素對免疫細胞的許多功能及對免疫反應的多個環節均有抑制作用,尤以對細胞免疫的抑制作用突出,在大劑量時還能夠明顯抑制體液免疫,使抗體生成減少,超大劑量則可有直接的淋巴細胞溶解作用。激素的生理劑量約為潑尼松7.5mg/d,主要能夠抑制前列腺素的產生。由於不同的激素劑量的藥理作用有所側重,病情和患者間對激素的敏感性有差異,臨床用藥要個體化。一般地,重型SLE的標準劑量是潑尼松1 mg/kg,每日1次,病情穩定后2周或療程8周內,開始以每1~2周減10%的速度緩慢減量,減至每日潑尼松0.5 mg/kg后,減葯速度可按病情適當調慢;如果病情允許,維持治療的激素劑量盡量小於潑尼松10 mg/d。在減葯過程中,如果病情不穩定,可暫時維持原劑量不變或酌情增加劑量或加用免疫抑製劑聯合治療。可選用免疫抑製劑如環磷醯胺、硫唑嘌呤、甲氨碟呤等的其中之一,聯合應用以便更快地誘導病情緩解和鞏固療效,並避免長期使用較大劑量激素導致的嚴重的副作用。在有重要臟器累及的SLE,乃至出現狼瘡危象的情況下,可以使用較大劑量(≥2mg/kg/d)甚至使用甲基潑尼松龍(Methylprednisolone,MP)衝擊治療,MP可用至500~1000mg,每天1次,加入5%葡萄糖250ml,緩慢靜脈滴注1~2小時,連續3-5天為1療程,療程間隔期5-30天,間隔期和衝擊后需每日口服潑尼松0.5-1mg/kg。療程和間隔期長短視具體病情而定,用於特殊情況的重危患者搶救。甲基潑尼松龍衝擊療法對狼瘡危象常具有立竿見影的效果,療程和間隔期長短按病情因人而宜。MP衝擊療法只能解決急性期的癥狀,療效不能持久,必須與環磷醯胺衝擊療法配合使用,否則病情容易反覆。
  SLE患者使用的激素療程較漫長,故應注意保護下丘腦-垂體-腎上腺軸,避免使用對該軸影響較大的地塞米松、康寧克通(商品名)等長效和超長效激素。激素的副作用除感染外,還包括高血壓、高血糖、高血脂、低鉀血症、骨質疏鬆、無菌性骨壞死、白內障、體重增加、水鈉瀦留等。應記錄血壓、血糖、血鉀、血脂、骨密度, 胸片等作為評估基線,並定期隨訪。應注意在發生重症SLE、尤其是危及生命的情況下,激素的副作用如股骨頭無菌性壞死並非是使用大劑量激素的絕對禁忌。大劑量MP衝擊療法常見副作用包括:臉紅、失眠、頭痛、乏力、血壓升高、短暫的血糖升高;嚴重副作用包括:感染、上消化道大出血、水鈉瀦留、誘發高血壓危象、誘發癲癇大發作、精神癥狀、心律失常,有因注射速度過快導致突然死亡的報道,所以甲基潑尼松龍衝擊治療應強調緩慢靜脈滴注60分鐘以上;用藥前需注意水-電解質和酸鹼平衡。
  ②環磷醯胺(Cyclophosphamide, CYC):是主要作用於S期的細胞周期特異性烷化劑,通過影響DNA合成發揮細胞毒作用。其對體液免疫的抑制作用較強,能抑制B細胞增殖和抗體生成,且抑制作用較持久,是治療重症SLE的有效的藥物之一,尤其是在狼瘡性腎炎和血管炎的患者中,環磷醯胺與激素聯合治療能有效地誘導疾病緩解,阻止和逆轉病變的發展,改善遠期預后。目前普遍採用的標準環磷醯胺衝擊療法是:0.75~1.0g/m2體表面積,加入生理鹽水200ml中靜脈滴注,每3~4周1次。多數患者6~12個月可以緩解病情而進入鞏固治療階段,還常需要繼續環磷醯胺衝擊治療,逐漸延長用藥間歇期,至約三個月一次維持數年。過去認為環磷醯胺累積劑量不應超過9~12g以上,新近的研究提示,環磷醯胺累積劑量可以至30g,可以使LN的遠期療效更為鞏固,且安全性並未由此降低。但是,由於各人對環磷醯胺的敏感性存在個體差異,年齡、病情、病程和體質使其對藥物的耐受性有所區別,所以治療時應根據患者的具體情況,掌握好劑量、衝擊間隔期和療程,既要達到療效,又要避免不良反應。白細胞計數對指導治療有重要意義,治療中應注意避免導致白細胞過低,一般要求白細胞低谷不小於3.0×109 /L。環磷醯胺衝擊治療對白細胞影響有一定規律,一次大劑量環磷醯胺進入體內,第3天左右白細胞開始下降,7~14天至低谷,之後白細胞逐漸上升,至21天左右恢復正常。對於間隔期少於3周者,更應密切注意監測血象。大劑量衝擊前必須先查血常規。
  除白細胞減少和誘發感染外,環磷醯胺衝擊治療的副作用主要包括:性腺抑制(尤其是女性的卵巢功能衰竭)、胃腸道反應、脫髮、肝功能損害,少見遠期致癌作用(主要是淋巴瘤等血液系統腫瘤),出血性膀胱炎、膀胱纖維化和膀胱癌在長期口服環磷醯胺治療者常見,而間歇環磷醯胺衝擊治療罕見。
  ③硫唑嘌呤:為嘌呤類似物,可通過抑制DNA合成發揮淋巴細胞的細胞毒作用。療效不及環磷醯胺衝擊療法,尤其在控制腎臟和神經系統病變效果較差,而對漿膜炎、血液系統、皮疹等較好。用法每日1~2.5mg/kg,常用劑量50~100mg/d,即50mg每日口服1~2次。副作用包括:骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能損害等。少數對硫唑嘌呤極敏感者用藥短期就可出現嚴重脫髮和造血危象,引起嚴重粒細胞和血小板缺乏症,輕者停葯后血象多在2~3周內恢復正常,重者則需按粒細胞缺乏或急性再障處理。以後不宜再用。
  ④甲氨蝶呤:二氫葉酸還原酶拮抗劑,通過抑制核酸的合成發揮細胞毒作用。療效不及環磷醯胺衝擊療法,但長期用藥耐受性較佳。劑量10~15mg,每周1次。主要用於關節炎、肌炎、漿膜炎和皮膚損害為主的SLE。主要副作用有胃腸道反應、口腔粘膜糜爛、肝功能損害、骨髓抑制,偶見甲氨蝶呤導致肺炎和肺纖維化。
  ⑤環孢素:可特異性抑制T淋巴細胞IL-2的產生,發揮選擇性的細胞免疫抑制作用,是一種非細胞毒免疫抑製劑。在治療SLE方面,對狼瘡性腎炎(特別是V型LN)有效,可用環孢素每日劑量3~5mg/kg,分兩次口服。用藥期間注意肝、腎功能及高血壓、高尿酸血症、高血鉀等,有條件者應測血葯濃度,調整劑量,血肌酐較用藥前升高30%,需要減葯或停葯。環孢素對LN的總體療效不如環磷醯胺衝擊療法,而且價格昂貴、毒副作用較大、停葯后病情容易反跳。
  ⑥霉酚酸酯:為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶的抑製劑,可抑制嘌呤從頭合成途徑,從而抑制淋巴細胞活化。霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎有效,能夠有效的控制IV型LN活動。每日劑量10~30mg/kg體重,分2次口服。
  (3)狼瘡危象的治療:治療目的在於挽救生命、保護受累臟器、防止後遺症。通常需要大劑量甲基潑尼松龍衝擊治療,針對受累臟器的對症治療和支持治療,以幫助患者度過危象。後繼的治療可按照重型SLE的原則,繼續誘導緩解和維持鞏固治療。
  ①急進性腎小球腎炎:表現為急性進行性少尿,浮腫,蛋白尿/血尿,低蛋白血症,貧血,腎功能進行性下降,血壓增高,高血鉀,代謝性酸中毒等。B超腎臟體積常增大,腎臟病理往往呈新月體腎炎,多符合WHO的LN的Ⅳ型。治療包括糾正水電解質酸鹼平衡紊亂、低蛋白血症,防治感染,糾正高血壓,心衰等合併症,保護重要臟器,必要時需要透析支持治療。在評估SLE活動性和全身情況和有無治療反指征的同時,應抓緊時機腎穿,判斷病理類型和急慢性指標,制定治療方案。對明顯活動、非腎臟纖維化/硬化等不可逆病變為主的患者,應積極使用激素 (潑尼松≥2 mg/kg/d),並可使用大劑量MP衝擊療法。亦可加用CYC 0.4-0.8 q2w衝擊治療。
  ②神經精神狼瘡:必須除外化膿性腦膜炎、結核性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、病毒性腦膜腦炎等中樞神經系統感染。瀰漫性神經精神狼瘡在控制SLE的基礎藥物上強調對症治療,包括抗精神病藥物(與精神科醫生配合),癲癇大發作或癲癇持續狀態時需積極抗癲癇治療,注意加強護理。ACL相關神經精神狼瘡,應加用抗凝、抗血小板聚集藥物。有全身血管炎表現的明顯活動證據,應用大劑量甲基潑尼松龍衝擊治療。中樞狼瘡包括橫貫性脊髓炎在內,可試用地塞米松10mg加甲氨蝶呤鞘內注射/wk治療,共2~3次。
  ③重症血小板減少性紫癜:血小板<2萬/mm3,有自發出血傾向,常規激素治療無效(1mg/kg/d),應加大激素用量用至2mg/kg/d以上。還可靜脈滴注長春新鹼(VcR)1mg, qwk×3-6次。靜脈輸注大劑量人體免疫球蛋白(IVIG)對重症血小板減少性紫癜有效,標準的IVIG療法是:每日劑量0.4g/kg體重,靜脈滴注,連續5天為1個療程。IVIG一方面對SLE本身具有免疫治療作用,另一方面具有非特異性的抗感染作用,可以對大劑量MP和環磷醯胺的聯合衝擊治療所致的免疫力挫傷起到一定的保護作用,能夠明顯提高各種狼瘡危象治療的成功率。無骨髓增生低下的重症血小板減少性紫癜還可試用其他免疫抑製劑,如CYC,環孢素等。其他藥物包括達那唑、三苯氧胺、維生素C等,內科保守治療無效,可考慮脾切除。
  ④瀰漫性出血性肺泡炎和急性重症肺間質病變:部分瀰漫性出血性肺泡炎的患者起病可無咯血,支氣管鏡有助於明確診斷。本病極易合併感染,常同時有大量蛋白尿,預后很差。治療訖無良策。對SLE肺臟累及應提高警惕,結合SLE病情系統評估、影像學、血氣分析、纖支鏡等手段,以早期發現、及時診斷。治療方面包括氧療、必要時機械通氣,控制感染和支持治療。可試用大劑量MP衝擊治療,IVIG,血漿置換等。
  ⑤嚴重的腸系膜血管炎:常須2mg/kg/d以上的每日激素劑量方能控制病情。應注意水電解質酸鹼平衡,加強腸外營養支持,防治合併感染,避免不必要的手術、探查。一旦併發腸壞死、穿孔、中毒性腸麻痹,應及時手術治療。
3.特殊治療:

  血漿置換等治療SLE,不宜列入診療常規,應視患者具體情況選擇應用。
4.妊娠生育:

  過去妊娠生育曾經被列為SLE的禁忌症。而今大多數SLE患者在疾病控制后,可以安全地妊娠生育。一般來說,在無重要臟器損害、病情穩定一年或一年以上,細胞毒免疫抑製劑(環磷醯胺、甲氨碟呤等)停葯半年,激素僅需小劑量時方可懷孕,多數能安全地妊娠和生育。非緩解期的SLE妊娠,存在流產、早產、死胎和誘發母體SLE病情惡化的危險。因此病情不穩定時不應懷孕。SLE患者妊娠后,需要產科和風濕科雙方共同隨訪。出現SLE病情活動時,每日潑尼松≤30mg對胎兒影響不大,還可以根據病情需要加大激素劑量,潑尼松龍經過胎盤時被滅活,但是地塞米松和倍他米松可以通過胎盤屏障,影響胎兒。妊娠前3個月至妊娠期禁用環磷醯胺、甲氨碟呤等免疫抑製劑,因為這些藥物均可能會影響胎兒的生長發育導致畸胎。對於有習慣性流產病史和抗磷脂抗體陽性的孕婦,主張口服低劑量阿司匹林(50mg/d),和/或小劑量肝素抗凝防止流產或死胎。
附表 臨床SLEDAI積分表

  積分 臨床表現
  8 癲癇發作:最近開始發作的,除外代謝、感染、藥物所致
  8 精神癥狀:嚴重紊亂干擾正常活動。除外尿毒症、藥物影響
  8 器質性腦病:智力的改變伴定向力、記憶力或其它智力功能
  的損害並出現反覆不定的臨床癥狀,至少同時有以下兩項:
  感覺紊亂、不連貫的鬆散語言、失眠或白天瞌睡、精神運動
  性活動↑或↓。除外代謝、感染、藥物所致
  8 視覺障礙:SLE視網膜病變,除外高血壓、感染、藥物所致
  8 顱神經病變:累及顱神經的新出現的感覺、運動神經病變
  8 狼瘡性頭痛:嚴重持續性頭痛,麻醉性止痛藥無效
  8 腦血管意外:新出現的腦血管意外。應除外動脈硬化
  8 脈管炎:潰瘍、壞疽、有觸痛的手指小結節、甲周碎片狀梗
  塞、出血或經活檢、血管造影證實
  4 關節炎:2個以上關節痛和炎性體征〈壓痛、腫脹、滲出〉
  4 肌炎:近端肌痛或無力伴CPK↑,或肌電圖改變或活檢證實
  4 管型尿:HB、顆粒管型或RBC管型
  4 血尿:>5RBC/HP,除外結石、感染和其它原因
  4 蛋白尿:>0.5g/24h,新出現或近期↑
  4 膿尿:>5WBC/HP,除外感染
  2 脫髮:新出現或複發的異常斑片狀或彌散性脫髮
  2 新出現皮疹:新出現或複發的炎症性皮疹
  2 粘膜潰瘍:新出現或複發的口腔或鼻粘膜潰瘍
  2 胸膜炎:胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、滲出或胸膜肥厚
  1 發熱:體溫大於或等於38℃,排除感染原因
  1 血小板減少:小於100x109/L
  1 白細胞減少:小於3.0x109/L,排除藥物原因
  SLEDAI積分對SLE病情的判斷:0-4分 基本無活動, 5-9分 輕度活動, 10-14分 中度活動, >=15 重度活動。
  中醫認為紅斑狼瘡是日晒病,誘因就是太陽暴晒的結果。中醫講究陰陽調和,就是致中和,男性屬陽,女性屬陰,人體只有陰陽調和才不會生病。人的體質稟性有差異。屬陽分大陽,中陽,小陽。屬陰的 也分大陰,中陰,小陰。容易患紅斑狼瘡的人群就是男性屬小陽,女性屬小陰體質。這樣的體質一旦被惡毒的太陽爆曬了以後,熱毒因子就會侵入五臟六腑,擾亂人體的內環境改變陰陽屬性,熱毒因子隨著血液以及經絡侵入人體全身的各個器官,造成患者全身乏力和酸痛,削弱了人體的 抵禦能力,破壞了人的免疫系統,繼而損害各臟器。必須確定的是紅斑狼瘡的病因就是太陽曬出來的。致於女性比男性多,那是因為女性屬陰的緣故,至於男性發病,也是偏向於陰性的小陽體質的人。根治紅斑狼瘡的必須遵循先瀉後補的治療方略。基本原理就是先將其熱毒消除,然後調理滋補被其擾亂的內環境,達到致中和的目的,只有陰陽調和了,紅斑狼瘡自然就痊癒了。
系統紅斑狼瘡 -系統紅斑狼瘡紅斑狼瘡患者如何安全妊娠生育

  由於紅斑狼瘡患者在妊娠頭3個月容易發生流產,末3個月和產後能引起病情加重,因此紅斑狼瘡病人是否可以懷孕是有爭論的。在我們的臨床中,已觀察到大多數女性患者在病情基本緩解基礎上結婚、懷孕、生育。生育后病情仍然是緩解的,但是要具備一定的條件。如:
  ( 1 ) 病情基本緩解 6 個月以上。
  ( 2 ) 抗心肌磷脂抗體陰性。陽性者容易流產、死胎。
  ( 3 ) 強的松服 15 毫克以下的維持量或不服激素。
  ( 4 ) 懷孕后應在專科醫師觀察下定期隨訪,在有經驗的醫院產科分娩。
  ( 5 ) 由於胎盤能氧化強的松,使之成為無活性的 11 —酮形式,保護了胎兒。因此母親服用強的松對胎兒無影響。為防止妊娠期和產後病情惡化,視病情要增加劑量。病情穩定者可恢復原來劑量。
  ( 6 ) 地塞米松和 倍 他米 松不能 被 胎盤酶所氧 化,能影響胎兒,如 服這種 激素的病人需換成強的松。
  ( 7 ) 懷孕和哺乳期間要多補充鈣質,否則會加速病人的骨壞死。
  ( 8 ) 哺乳期間強的松劑量宜在每天15 毫克以下,最多不超過 30 毫克。
  ( 9 ) 孕婦禁用水楊酸鹽、非甾 體類消炎藥、抗瘧葯。免疫抑製劑亦應停用。

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