登革病毒

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更新時間: 2013-09-23

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登革病毒是小型黃病毒,屬於黃熱病毒屬,能引起登革熱急性傳染病,通常由在白天叮咬人的埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播,登革病毒能夠引起一系列疾病,包括有生命危險的失血性休克綜合征和較少見的伴有肝衰與腦病的急性肝炎。感染登革病毒輕則突然發熱、劇烈肌肉疼痛、骨關節痛,重則會出現內臟大出血。高達50%的感染者會死亡。

登革病毒 -概述

登革病毒伊蚊是登革病毒最大的傳播源
登革病毒(dengue virus, DEN)是登革熱、登革出血熱/登革休克綜合征(DHF/DSS)的病原體,屬於黃病毒科(Flaviviridae)成員之一,按照血清學方法可分為四型(DEN-1, 2, 3, 4),其染色體RNA為單股正向核糖核酸(single positive-strand RNA),由核衣殼(capsid;core)蛋白包被,外面由膜(membrane; M)蛋白、外套膜(envelope; E)蛋白兩個表面蛋白及磷脂的外套膜蛋白包圍而成。病毒顆粒大小約為50nm,染色體RNA全長為 11kb。 

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登革病毒廣泛流行於全球熱帶及亞熱帶的60多個國家和地區,每年超過1億人受感染,25億以上的人受到威脅,登革病毒的傳播現已經成為熱帶、亞熱帶地區嚴重的公共衛生問題。

登革病毒 -三維結構

Purdue大學的病毒學家Richard Kuhn、結構生物學家Michael Rossman以及他們的同事破譯了登革病毒的結構,以期找到防止細胞感染病毒的方法。研究小組在蚊子細胞培養物中培養了一組弱化的登革病毒株系。將樣品冷凍,然後在電子顯微鏡下觀察病毒顆粒。記錄下526個病毒顆粒各方位的圖像后,研究人員重建出單個病毒顆粒的模糊圖像。利用其他研究人員有關登革近緣病毒蛋白外殼的三維結構的數據,編寫出銳化模糊圖像的計算機程序。

登革病毒登革病毒

這是第一個黃病毒家族成員的完整結構圖,圖像顯示登革病毒是一個多層次、足球狀的結構,缺少許多人類病毒獨有的長尖凸出。與其他病毒一樣,登革病毒的基因組包被在蛋白質外殼中,周圍環繞著一層脂膜。但異常的是,登革病毒的基因組依次被90張盔甲狀的蛋白質外殼緊緊包被。這些盔甲如此「貼身」,科學家們不禁感到驚訝。顯然,重重包被的外殼使得登革病毒更難感染細胞。但Rossman說,病毒可以跨越這個屏障:細胞吞噬病毒並將病毒「誘騙」到脂囊泡中后,病毒膨脹,掙裂其蛋白盔甲,這樣病毒的脂膜就可與細胞的脂囊泡結合,釋放出病毒,病毒得以在細胞內增殖。

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登革病毒 -致病機理

初次感染登革病毒的人,臨床上表現為典型登革熱,不發生出血和休克;再次感染異型登革病毒時,病毒在血液中與原有的抗體結合,形成免疫複合物,激活補體,引起組織免疫病理損傷,臨床上呈現出血和休克。

登革病毒登革病毒致病機理圖解

經動物猴實驗,以登革病毒做初次感染,發現病毒在病毒血症前已侵入附近淋巴組織,以後迅速擴展至全身淋巴組織,病毒血症消失后,病毒仍可在白細胞等組織細胞中複製,並再次進入血循環中,與抗體結合形成免疫複合物。第二次感染時,組織細胞中的病毒量比初次感染時明顯增多,如將登革病毒抗體注入猴體內后,再以登革病毒攻擊,其病毒量比對照組猴(注射無登革病毒抗體的猴)高51倍。同時也發現有登革病毒抗體者的白細胞培養病毒,其白細胞內病毒複製的陽性率比無抗體者的白細胞明顯增高,以上實驗證明病毒繁殖明顯增加的原因與抗體存在有關。

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血清學研究證實,登革病毒表面存在原封不動種不同的抗原決定簇,即群特異性決定簇和型特異性決定簇,群特異性決定簇為黃病毒(包括登革病毒在內)所共有,其產生的抗體對登革病毒感染有較強的增強作用,稱為增強性抗體,型特異性決定簇產生的抗體具有較強的中和作用,稱為中和抗體,能中和同一型登革病毒的再感染,對異型病毒也有一定中和能力。二次感染時,如血清中增強性抗體活性弱,而中和抗體活性強,足以中和入侵病毒,則病毒血症迅速被消除,患者可不發病,反之,體內增強性抗體活性強,後者與病毒結合為免疫複合物,通過單核細胞或巨噬細胞膜上的Fc受體,促進病毒在這些細胞中複製。稱抗體信賴性感染增強現象(Antibody-dependent enhancement,ADE),導致登革出血熱發生。有人發現Ⅱ型登革病毒株有多個與抗體依賴性感染增強現象有關的抗原決定簇,而其他型病毒株則無這種增強性抗原決定簇,故Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血熱。

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含有登革病毒的單核細胞,在登革病毒抗體的存在下大量繁殖並轉運到全身,成為免疫反應的靶細胞,由活性T細胞激活單核細胞,釋放各種化學介質,激活的T細胞本身亦可釋放一系列淋巴因子。這些生物活性物質激活補體系統與凝血系統,使血管通透性增加,DIC形成,導致出血和休克。患者血中組胺增高,組胺可擴張血管,增加血管通透性,Ⅰ型變態反應參與存在。登革病毒抗原與有Fc受體和病毒受體的血小板相結合,登革病毒抗體與血小板上的病毒抗原結合,產生血小板聚集、破壞,導致血小板減少,患者骨髓呈抑制,血小板生成減少。血小板減少可導致出血,還可影響血管內皮細胞的功能。免疫複合物沉積於血管壁,激活補體系統,引起血管壁的免疫病理損傷,Ⅲ型變態反應也參與發病。

登革病毒 -疫苗研究
登革病毒登革熱疾病預防宣傳畫冊

登革病毒疫苗的研究至2006年已有近60年的歷史,雖然有幾種登革病毒候選疫苗進入不同的研究階段,但至2006年尚無安全有效的疫苗被批准使用。由於登革病毒有四個血清型,DHF/DSS的發病機制可能與ADE有關,即初次感染產生的型特異性抗體不僅對其他型別的登革病毒沒有交叉免疫保護作用,甚至在異型病毒二次感染時還可能增強病毒的感染,導致更為嚴重的DHF/DSS。因此,唯一安全有效的登革疫苗的研究戰略應該是:研製四個血清型的登革病毒疫苗,即由四種血清型登革病毒有效免疫原構成的、可以同時刺激人體產生相應抗體,並抑制四個型病毒中任何一種型別病毒的四聯多價疫苗。

登革病毒可以在蚊傳代細胞和一些動物的傳代細胞上繁殖,但病毒的產量很低,且病毒的繁殖特性不穩定,不適合於直接研製成弱毒或滅活疫苗。而比較高產的鼠腦源性病毒,也因為異源性和毒力不穩定,而難於開發成有效的用於人類的疫苗。

主攻方向:

一是減毒活疫苗的研製。國外已篩選出登革病毒1、2、3、4型的減毒活疫苗候選株,並對這些疫苗株進行了安全性和免疫效果評價。此外,一種包括4個型別登革病毒的聯合減毒活疫苗的試驗也在進行中,接種者可同時對4個型病毒產生抗體,從而可避免單一型疫苗免疫后再受另一型病毒感染時可能發生的ADE現象。

二是基因工程疫苗的研製。利用各種工程菌株,在體外高效表達和生產上述四個血清型的登革病毒的免疫原,以研發登革熱亞單位疫苗。研究較多的有DEN重組NS1蛋白、E蛋白和PreM-E-NS1融合蛋白、單價或多價的DNA疫苗、多種型別的嵌合疫苗以及基因工程活疫苗等。

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