焦磷酸鈣沉積病

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更新時間: 2013-12-12

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焦磷酸鈣沉積病,是一種累及關節及其他運動系統的與二水焦磷酸鈣(calcium pyrophosphate sedimentation,CPPS)晶體沉積有關的晶體性關節病,因此,又稱之為焦磷酸關節病。病理上主要表現為關節軟骨、半月板、滑膜及關節周圍組織的鈣質沉積。臨床上好發於老年人,急性期以急性自限性的滑膜炎(假性痛風)最為常見而其慢性關節炎表現則與骨關節炎有著密切的聯繫,以累及全身大關節如膝、腕、肩、髖等關節為主。

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1 焦磷酸鈣沉積病 -疾病概述

焦磷酸鈣沉積病焦磷酸鈣沉積病

 

1857年,admas報道了首例關節軟骨鈣質沉著病理標本。1903年,北愛爾蘭的Bennet在1例屍檢中發現多發性關節軟骨的鈣質沉著與關節滑液中一種桿狀的、具有雙折射性質的晶體有關1961年,McCarty和Hollander將偏振光顯微鏡技術和X線衍射技術用於痛風尿酸鈉晶體的研究后,才明確了這種非尿酸鹽晶體的成分為焦磷酸鈣(Cα2P2O7),此後一些體內或是體外實驗都進一步證實了焦磷酸鈣作為一種炎症誘導介質可以引起多發性關節炎。在歷史上本病曾有多種名稱,如假性痛風軟骨鈣質沉積病、多關節鈣質沉著、軟骨鈣質沉著性關節炎、關節軟骨鈣質沉積焦磷酸關節炎和焦磷酸鈣痛風等。這主要是因為本病的發病機制尚未徹底闡明而其臨床表現複雜多樣缺乏具有特徵性的表現,同時本病又常和其他疾病合併存在如骨關節炎、關節外傷和一些內分泌代謝性疾病等。近年來,在偏振光顯微鏡下又發現焦磷酸鈣沉積病患者的關節滑液中除了焦磷酸鈣外,常還伴有其他磷灰石類的鹼性磷酸鈣鹽和草酸鈣晶體的沉積,而這些患者在臨床、病理和影像學的表現上又並無其他異常特徵,以致有人質疑是否應該把本病作為一個獨立的疾病來看待。目前在臨床上普遍的分類方法是將其分為3類:

1.散發性焦磷酸鈣沉積病。

2.家族性焦磷酸鈣沉積病

3.與代謝疾病相關的焦磷酸鈣沉積病。

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2 焦磷酸鈣沉積病 -流行病學

焦磷酸鈣沉積病的流行病學調查,主要是根據影像學或病理學診斷關節軟骨鈣質沉積而進行的,在人口中的患病率大約為0.9%,但由於影像學或病理學對一些早期病例的診斷不很敏感,實際上患病率要高得多。焦磷酸鈣沉積病的患病率隨年齡的增長而升高,散發性的病例很少有在40歲以前發病,到60歲時發病率會升至10%,在75歲時約為30%,而85歲以上約為44%。女性的患病率高於男性,男女之比約為1∶2~7男性起病年齡較年輕,且多以雙下肢關節的急性發作為主要表現,而女性發病多在老年,以慢性炎症為主要表現四肢關節都可累及。至今尚未發現在種族或地域上有特異性。對於家族性焦磷酸鈣沉積病患者,臨床上關節軟骨鈣質沉積的表現常常早在30餘歲就出現,而其親屬的患病率約為18%。一些研究顯示關節軟骨鈣質沉積與甲狀旁腺功能亢進血色素沉著症等代謝性疾病有較高的相關性。中國至今尚未見有關此病的流行病學資料。

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3 焦磷酸鈣沉積病 -病因

 

焦磷酸鈣沉積病焦磷酸鈣沉積病

儘管目前已經發現許多環境與遺傳因素和焦磷酸鈣沉積病有關,但至今尚未找到具有普遍性的特異性病因,本病的發生還有待進一步的研究。

1.衰老 是焦磷酸鈣沉積病的一個主要相關因素。以往的研究結果表明,正常人膝關節滑液中的焦磷酸濃度隨著年齡的增長而升高,提示這種與年齡有關的滑液成分的改變與本病有著密切的聯繫。近年來發現有一種老年性澱粉樣蛋白可以與焦磷酸或鈣離子緊密結合但這種澱粉樣蛋白似乎與焦磷酸鈣沉積病並不呈正相關,而且組織學上證明這種澱粉樣蛋白在軟骨中沉積的部位與鈣質沉積的部位並不相同。此外一些間接的證據提示老年常見的骨關節炎與本病呈正相關,但這種相關性還有待於進一步研究。

2.遺傳因素 一些家族性焦磷酸鈣沉積病,表現為常染色體顯性遺傳的遺傳方式這類患者往往伴有原發軟骨成分和結構的異常。文獻報道,一組瑞典的家族性焦磷酸鈣沉積病例的研究發現在焦磷酸鈣結晶形成前就出現軟骨中蛋白多糖的缺失,而美國和法國的關節軟骨鈣質沉積病例的研究則提示本病有焦磷酸代謝的異常,細胞內焦磷酸濃度升高。但是在英國的5個焦磷酸鈣沉積病家族中卻並未發現他們的關節滑液中有任何明顯的異常。這些研究結果表明焦磷酸鈣沉積病的發生可能存在著不同的機制

3.代謝因素 體外實驗的結果都促使人們推斷焦磷酸鈣沉積病可能是由於機體某些代謝機制紊亂造成焦磷酸代謝的異常這些可能的代謝異常機制包括:

(1)由於以下原因造成焦磷酸的降解減少:①鹼性磷酸酶濃度的下降;②由於存在一些抑制鹼性磷酸酶的離子(如甲狀旁腺機能亢進引起的高鈣血症,血色素沉著症引起的鐵離子濃度的升高,Wilson病引起的銅離子濃度升高等);③低鎂血症

(2)由於血色素沉著症或Wilson病造成的成核劑濃度升高而加快成核反應使焦磷酸鈣更易沉積。

(3)高鈣血本身可以加速焦磷酸鈣的沉積。

(4)甲狀旁腺機能亢進時,甲狀旁腺素可以激活更多的腺苷酸環化酶從而增加焦磷酸的來源。

4.骨關節炎和關節損傷 無論是從組織學還是流行病學的研究結果來看,至少就膝關節而言,焦磷酸鈣沉積病和骨關節炎是密切相關的,但至今仍未闡明其機制。而繼發於一些關節疾病(如幼年性關節炎的晚期併發症)和關節外傷的焦磷酸鈣沉積病在臨床上也並不罕見,複習文獻大量有關骨科手術后焦磷酸鈣沉積病的患病率明顯增高的報道,如半月板切除術、腰椎間盤摘除術和骨軟骨炎術后。一般情況下,一個在關節病變的基礎上發生焦磷酸鈣沉積的病例往往更傾向於發生骨質肥厚,以至於有人認為焦磷酸鈣沉積並不是一個獨立的疾病,而更應該將其看成是許多關節疾病或關節外傷的一個病理過程,也有人認為焦磷酸鈣沉積本身就可造成骨質增生或骨的結構重建。但是有一個疾病例外,類風濕關節炎與焦磷酸鈣沉積病呈現一種負相關的聯繫無論是從有對照的放射學研究還是從大量病例的關節滑液分析結果來看都支持這一點而另一些研究也表明,雖然在骨關節炎患者的關節滑液內焦磷酸的濃度是升高的但是在類風濕關節炎的病例中其濃度卻是降低的,這一差別彷彿與後者的軟骨細胞活性和其過度增殖更有關係,而類風濕關節炎關節滑膜血管翳對焦磷酸的吸收清除功能只起了輔助作用。痛風與類風濕關節炎也呈現負性相關,於是有人提出可能類風濕關節炎患者的體內存在一種非特異性的結晶抑制因子可以抑制無機鹽類的晶體沉積。

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4 焦磷酸鈣沉積病 -發病機制

 

焦磷酸鈣沉積病焦磷酸鈣沉積病

1.焦磷酸鈣的代謝 焦磷酸是體內多種生化代謝反應的中間產物,儘管每人每天可產生數公斤的焦磷酸,但由於體內無處不在的焦磷酸酶不斷將焦磷酸降解為正磷酸,無論是其細胞內的濃度還是細胞外的濃度都維持在一個很低的水平,約1µmol/L。雖然焦磷酸分子中也有一個高能磷酸鍵但對於哺乳動物來說,焦磷酸從來就未作為能量物質儲存在體內。

焦磷酸的許多生物功能已逐漸被人們所認識,包括參與細胞內鈣離子的轉運、核苷酸的運輸、調節酶的活性、細胞內顆粒的儲存以及對有絲分裂的影響。近年來還發現焦磷酸在骨質的礦化過程中起著重要作用焦磷酸與羥基磷灰石的表面有著高度的親和力,一定濃度的焦磷酸在羥基磷灰石的核化起始階段及以後的生長階段是必需的,低於這一濃度將不能啟動核化作用,而高於這一濃度又會抑制整個礦化過程。鹼性磷酸酶是細胞外的主要焦磷酸降解酶,它的活性往往決定了羥基磷灰石的形成和生長。

細胞外的焦磷酸來源至今尚未明了,因為幾乎所有產生焦磷酸的三磷酸核苷酸依賴的生化反應都發生在細胞內而焦磷酸已被證明是不能簡單擴散而通過細胞膜的,以前的確曾在線粒體膜上發現存在一個焦磷酸-ADP的轉運系統,但在細胞膜上仍未發現有類似的主動或是易化轉運系統。有人推測細胞外的焦磷酸可能通過以下機制產生:在細胞分裂、損傷或是胞吐過程中會有一些三磷酸核苷酸漏出細胞外,現已證明在焦磷酸關節炎的滑液中ATP會有顯著的提高這些三磷酸核苷酸在細胞外焦磷酸酶的作用下降解為核苷酸和焦磷酸,而後者通常很快又被細胞外膜上的鹼性磷酸酶降解為正磷酸,這一步驟需要鎂離子的參與,而整個過程受到細胞膜上的5』-核苷酸酶的調控

與正常人的膝關節相比,慢性焦磷酸關節病和單純骨關節炎患者的滑液中焦磷酸濃度有顯著的提高,而他們血漿和尿中的焦磷酸濃度往往是正常的。對於焦磷酸鈣沉積的急性膜炎的病例則很少發現其滑液中的焦磷酸濃度上升,對於類風濕關節炎的患者其濃度甚至低於正常值這可能與後者處於一個炎性狀態所造成局部血管通透性升高有關但是關於磷酸、焦磷酸酶、鹼性磷酸酶以及5』-核苷酸酶的實驗室方面的數據,至今還未取得較為一致的結果。一些體外實驗表明,軟骨細胞可能是關節內過多焦磷酸的主要來源,特別是正在生長中的軟骨和骨關節炎患者的軟骨常常能顯著提高細胞外的焦磷酸濃度。

2.焦磷酸鈣晶體的形成 焦磷酸鈣共有12種晶體結構,但在人體沉積時僅限於兩種晶體形式:單斜晶與三斜晶。與痛風的尿酸鈉晶體沉積不同的是,焦磷酸鈣晶體的沉積往往需要更為特殊的生理與生化環境,至今為止世界上還未建立一種可供研究的焦磷酸鈣沉積病的動物模型一些主要的實驗數據來自於體外人工建立的一些膠體模型明膠和膠原構成的體系)。目前較為肯定的結論有:

(1)組織基質內的鎂離子可以抑制焦磷酸鈣晶體形成初期的核化過程及以後晶體的生長過程,並能增加焦磷酸鈣的溶解度,具有類似作用的還有正磷酸、硫酸軟骨素等,但蛋白多糖在整個過程中起到了「土壤」的作用:蛋白多糖依靠其豐富的碳骨架支鏈可以通過結合Ca2+、Mg2+PO43-及其他一些小分子激活劑或抑製劑對晶體的形成過程起到一個總的調控作用。

(2)另一方面基質中的Fe3+、Fe2+、尿酸鈉的晶體微粒則有促進焦磷酸鈣晶體核化與生長的作用而羥基磷灰石微粒由於它與焦磷酸鈣的親和力可以使已經形成的焦磷酸鈣晶體得以持續的生長。近年來還發現一些膠原蛋白和酸性磷脂也有促進晶體形成的作用但有待於進一步的證實。

(3)焦磷酸鈣的單斜晶與三斜晶的形成是一個緩慢的過程常常需要經過許多中間狀態的晶體形式才能最終形成最穩定的三斜晶體,這一不斷發生的晶體形成—溶解—再構造的過程本身就可以改變晶體周圍微環境中的各種離子濃度,從而加速晶體的沉積

組織學的研究發現,焦磷酸鈣晶體的沉積似乎僅限於纖維軟骨和透明軟骨(也偶見於關節囊或肌腱者)中間帶附近的軟骨膠原基質中在病理切片上往往可以見到基質中蛋白聚糖的降解或缺失,而在焦磷酸鈣晶體周圍、肥大或化生的軟骨細胞中有大量蘇丹紅染色陽性的脂質顆粒。這就更加提示蛋白聚糖作為「土壤」對軟骨基質的微環境起到穩定的作用,它的破壞往往造成了微環境的紊亂,從而造成焦磷酸鈣晶體的沉積。而脂質沉積是晶體沉積的原因,還是繼發的結果還有待於進一步研究。

3.晶體誘導的炎性反應 體外或體內實驗都已證明焦磷酸鈣晶體可以引起急性炎症反應,例如在假性痛風中它可以同時通過經典和旁路途徑來激活補體,使滑液中的C3濃度升高而引起炎症反應;在一些體外實驗中焦磷酸鈣晶體還可激活Hageman因子,並進一步產生激肽釋放酶、緩激肽、纖維蛋白溶酶等,炎性介質;此外它還可干擾生物膜的活性,使溶酶體、紅細胞、中性粒細胞發生裂解當晶體被中性粒細胞吞噬后則會導致該細胞釋放超氧離子、溶酶體酶趨化因子和花生四稀酸類的炎性介質。這種晶體與細胞或炎性介質的作用主要是通過與晶體的直接接觸引發的。此外焦磷酸鈣晶體還與一些帶有正電荷或負電荷的蛋白,特別是免疫球蛋白,有較高的親和力,當IgG與晶體結合后往往會發生構象的改變,從而導致進一步的炎性反應而另外一些蛋白,如含apo B(beta)的低密度脂蛋白與晶體結合后可以抑制晶體介導的中性粒細胞的裂解反應這種類似的現象其實也存在於其他的結晶性關節炎中,例如α-2HS糖蛋白可以抑制羥基磷灰石介導的中性粒細胞釋放超氧離子的反應。

焦磷酸鈣沉積造成的慢性炎症及其損害可能與滑膜的持續性炎症和局部細胞的生化代謝改變有關,但其機制顯然與急性炎症反應不同。皮下注射焦磷酸鈣所造成的慢性肉芽腫樣反應可以持續好幾周,其炎性反應程度要比皮下注射尿酸鈉更為劇烈,類似的成纖維細胞增生及膠原沉積現象還可見於機體對其他晶體,如石棉和二氧化硅的反應。

4.晶體的脫落 很早人們就發現在模仿病變關節內的微環境所建立的體外模型中,焦磷酸鈣晶體是很難核化並成長起來的,於是就提出了關節滑液中的焦磷酸鈣晶體可能是從周圍軟骨中已沉積的晶體上脫落所形成,這一過程往往伴有原有晶體體積的縮小、軟骨基質的改變甚至是軟骨骨折。這一假說被以下事實所證實:①用焦磷酸鈣晶體溶解液沖洗關節腔時往往會適得其反,誘發或加重假性痛風的發作,類似的現象還可見於甲狀旁腺切除術等造成體內鈣離子濃度突然降低的情況;②假性痛風還常繼發於關節外傷,特別是急性擠壓傷;③假性痛風常與敗血症合併存在(由於敗血症時體內一些酶的作用而造成晶體的溶解);④甲狀腺素替代治療時,由於改變了軟骨的膠體基質而導致假性痛風的發作。

其他一些更為直接的證據來自影像學:在假性痛風發作時,常發現伴有原有軟骨鈣質沉積影的縮小而在一些焦磷酸關節病患者的隨訪過程中,這種軟骨鈣質沉積影的縮小常伴有軟骨的局部缺失。

儘管脫落下來的焦磷酸鈣晶體常被中性粒細胞或滑膜細胞吞噬並進一步處理,但這是一個緩慢的過程,在急性發作的間歇期也總能在滑液中檢測到焦磷酸鈣晶體的存在。然而究竟是何種機制最終中止了急性發作並使關節在發作間期能夠「容忍」這「炎症誘導」晶體的存在,至今尚無滿意的解釋。但有一點可以肯定,晶體最終被一層抑制性蛋白所包裹的假說要比晶體最終發生結構改變導致機制因此發生改變的假說要更合理一些。

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5 焦磷酸鈣沉積病 -臨床表現

焦磷酸鈣沉積病的臨床表現變化多端,與其他關節病有相似之處,常被冠以「假」命名的綜合征,並按其臨床表現分為6種亞型:A型(假性痛風型)、B型(假性類風濕關節炎型)、C型(假性骨關節炎伴有反覆急性發作型)、D型(假性骨關節炎不伴急性關節炎發作)、E型(無癥狀型)、F型(假性神經病變性關節炎型)儘管這一分類現在仍被臨床醫師廣泛採用,但在實際情況中這些亞型常會因癥狀的互相重疊或亞型之間的互相轉化而增加診斷和分型的困難,而當患者同時又患有其他的關節病,如骨關節炎時,往往會造成不必要的誤解目前許多醫生更主張把分類簡單化,按其臨床表現分為3類:①急性滑膜炎型;②慢性關節炎型;③偶然發現的焦磷酸鈣沉積病型。現將這3種類型的臨床特徵以及與上述6種亞型之間的關係闡述於下。

1.急性滑膜炎型 急性滑膜炎型即為A型的假性痛風型,這是老年單關節炎最常見的病因,但臨床上就診者多見於中年男性。焦磷酸鈣沉積病的急性發作可以既是平時無癥狀性軟骨鈣質沉積病的表現,也是焦磷酸關節病的表現,特別是既往有慢性關節炎病史的老年女性患者更易發生。臨床上以膝關節最為常見其次是腕關節、肩關節踝關節和肘關節,通常僅以1個關節起病,同時累及2個及2個以上關節者不到總數的10%。

典型的急性發作起病突然,進展迅速疼痛劇烈,常伴有關節僵硬和腫脹,6~24h內達到高峰。就像痛風的急性發作那樣,患者往往會描述疼痛的劇烈是「從未經歷過的」,並且拒絕對病變部位任何形式的觸壓,甚至不能忍受衣物或被褥的輕觸。查體時常見受累關節的皮膚表面有片狀紅斑,受累關節常處於伸展位置有較為典型的滑膜炎表現(局部組織有滲液,部溫度升高關節運動受限、關節囊觸痛等),時會伴有體溫升高。老年患者有時臨床癥狀輕特別是伴有多關節病變時需要與其他疾病鑒別診斷。

急性發作是自限性的,通常在1~3周內緩解,臨床上有些不典型的病例會表現為短暫的反覆發作的、疼痛較為輕微的一系列小發作儘管大部分病例的急性發作是無法預見的,以下一些高危因素可以誘發假性痛風的發作:①關節的直接外傷;②甲狀旁腺切除術或其他手術;③輸血及其他靜脈輸液;④甲狀腺素替代治療;⑤關節腔沖洗;⑥胸部感染或心肌梗死等。這些高危因素常發生在假性痛風發作前1~3天。

2.慢性關節炎型 焦磷酸鈣沉積病在老年女性患者中常以慢性關節炎的形式表現出來,也可間斷急性發作其關節病變的分佈與假性痛風相似,按出現的概率依次為:膝關節腕關節、肩關節、肘關節髖關節和跗骨間關節,第2和第3掌指關節、是常累及的部位。臨床上主要表現為慢性疼痛,有晨僵現象,活動受限和功能受損,癥狀常限於少數幾個關節。受累的關節常伴有骨關節炎的臨床表現(骨質腫大、關節摩擦音、活動受限)以及不同程度的滑膜炎表現,後者在膝關節、橈腕關節和盂肱關節最為常見。在病變嚴重的病例可見到關節屈曲畸形、外翻或內翻畸形等。上述ABCD、E和F5種亞型包含在慢性關節炎型之內,這5種亞型之間的臨床表現稍有差異,現分述於下。

(1)B型(假性類風濕關節炎型):約有10%患者的關節病變呈進行性、對稱性、多關節發展可有晨僵、血沉增高等表現,以至於臨床上和類風濕關節炎相混淆,但該類型好發於腕、肘、肩膝等大關節而且很少伴有腱鞘炎和關節外的全身表現只有10%的患者類風濕因子陽性,在影像學上以骨贅形成和軟骨鈣化為典型表現,而很少伴有關節旁骨質疏鬆和骨質破壞,藉此可與類風濕關節炎相鑒別。

(2)C型(假性骨關節炎伴有反覆急性發作型):本型常見於老年婦女,最常侵犯膝關節,呈對稱分佈,有間歇性的急性發作和骨刺形成,嚴重者可導致關節破壞、變形或攣縮。患者常伴有骨關節炎典型的Heberden結節。

(3)D型(假性骨關節炎不伴反覆急性發作型):一般臨床表現和患病率與C型相似,只是沒有急性發作,在關節滑液中也可找到焦磷酸鈣晶體,嚴重者也可導致關節退行性變和畸形,影像學上可見到軟骨鈣化。

(4)E型(無癥狀型):本型患者平時可無任何臨床表現,常見於老年人,特別是在80歲以上的人群中更為普遍,通常患者在例行體檢或因外傷行X線檢查時才被偶然發現,這些平時無臨床表現的患者所佔的比例究竟有多大目前尚無確切的統計數字。然而,就像診斷骨關節炎那樣,無論是臨床表現還是影像學表現,單憑其中任何一點我們都不能輕易的做出診斷,一個詳盡的病史和全面的體格檢查在任何時候都是必不可少的。與其他類型相比,本型更易發生膝關節內翻與腕部不適。

(5)F型(假性神經病變性關節炎型):有時在影像學上慢性焦磷酸關節病的表現類似於肥厚性Charcot關節的徵象(因此被稱為「假性神經病變性關節炎」),但Charcot關節通常伴有嚴重的神經系統疾病,其神經系統病變的其他表現往往更為明顯,從臨床癥狀上即可與慢性焦磷酸關節病相鑒別在一些老年女性患者中髖關節病變在X片上會表現為一個萎縮性Charcot關節的表現,關節破壞嚴重,但最終病理報道卻提示髖關節的病變僅為羥基磷灰石沉積表現,而與焦磷酸鈣沉積無關,這一現象的機制還不清楚。

目前還缺少關於慢性焦磷酸關節病的詳細自然病程的臨床報道,文獻報道顯示,那些癥狀嚴重伴有膝關節畸形的病例,最終仍有60%患者的病情得到了控制或改善,而對於那些僅累及中小關節的病例預后則更為樂觀。儘管如此,還是有一小部分病例會表現為較為嚴重的進行性關節破壞,特別是膝、肩、髖關節的破壞,這種情況似乎僅限於老年女性,患者平時關節疼痛在夜間或休息時較為明顯,常有反覆發作的關節積血,預后較差。

3.偶然發現的焦磷酸鈣沉積病型 這一類型的患者比較少見,其臨床表現如下:

(1)非典型的關節表現和脊柱的病變:一些伴有嚴重的脊柱強直的家族性焦磷酸鈣沉積病曾被稱之為假性強直性脊柱炎而實際上在一些家族性病例中有的最終發展為真性強直性脊柱炎。脊椎關節病的急性發作在臨床上還未被證實,但是一些自限性的腰椎或頸椎病也許與假性痛風有關此外,當焦磷酸鈣沉積於已發生退行性變的黃韌帶(特別是頸3~6的黃韌帶)或椎間盤時有可能導致一些老年患者臨床上有類似於急性腦脊膜炎發作的表現,儘管這種沉積很少引起脊髓神經根的病變。

(2)肌腱炎與腱鞘炎:由於焦磷酸鈣沉積於肌腱而導致的急性炎症發作,在臨床上見於肱三頭肌腱、屈指肌腱和跟腱腱鞘炎則在手的伸肌和屈肌腱鞘都可發生,其中屈肌腱鞘炎還常伴有腕管綜合征,而且正中神經和橈神經的損傷似乎與這種軟組織炎症更有關係,而不是關節炎本身造成的。臨床上造成肌腱斷裂的情況極為罕見。

(3)滑囊炎鷹嘴、髕骨下及跟腱囊炎是本病較為罕見的臨床表現,多見於焦磷酸鈣在全身都有廣泛沉積的病例,滑囊炎的發生很可能是由於焦磷酸鈣從滑囊周圍的組織(關節軟骨、關節囊和肌腱)移位到滑囊上而導致的,而不是因為焦磷酸鈣直接沉積於滑膜囊造成的。

(4)結節性焦磷酸鈣沉積:結節性焦磷酸鈣沉積臨床上更為少見,關節外與關節內都可累及,可見於肘關節、指指關節下頜關節、肩鎖關節和髖關節。這種結節往往是孤立性的,並在結節的部位常可見到軟骨樣化生,發生這種情況時常需要取局部組織病理活檢,以除外惡變的可能

總之,焦磷酸鈣沉積病臨床表現多種多樣,曾被稱為關節炎的「模仿大師」,給本病的診斷與治療帶來了困難,6個亞型的表現互不相同,各有特色,據McCarty統計,A型患者約佔焦磷酸鈣沉積病患者總數的25%,B型佔5%C型和D型各佔25%,其他類型佔20%。總的來說,除了平時無臨床表現的E型外,其餘5個亞型還是存在一些共同特點的,例如,本病通常只累及大關節,以膝、腕、肩踝、肘關節最常見,一般由一個關節起病,關節外其他系統的癥狀少見,這與一些自身免疫性關節病有較大的不同。本病急性發作時主要表現為急性滑膜炎的癥狀,由於其疼痛劇烈常需與急性痛風發作相鑒別,而慢性關節炎的表現則要與骨關節炎和神經病變性關節炎相鑒別,當臨床表現不典型時往往需求助於關節液的檢查。

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併發症:

焦磷酸鈣沉積症的併發症及伴發病主要有下列疾病:

1.甲狀旁腺功能亢進 焦磷酸鈣沉積症患者20%~30%有關節軟骨鈣化症,10%~26%甲狀旁腺激素(PTH)升高,2%~15%有甲狀旁腺功能亢進症,隨著年齡增加二者併發率增加。但後者有骨痛骨質疏鬆身高降低、骨掃描骨吸收增加、血鈣增高等。當切除腺瘤后,血鈣下降,癥狀消失區別於焦磷酸鈣沉積症。

2.血色沉著症 血色沉著時體內有過多鐵質,可促使二水焦磷酸鈣成核又可抑制焦磷酸酶的活性,因此血色沉著症患者中一半有關節炎,50%關節炎者有X線軟骨鈣化,並隨年齡增高而增加。常見於第2~5掌間關節50%患者血PTH升高,大多數血鈣水平正常。限制鈣的入量並不能改善二水焦磷酸鈣的沉積。

3.痛風和高尿酸血症 痛風發生在中老年人,易合併高血壓病、腎臟病變,應用利尿劑較多。患者多有腎功能障礙,因此常見高尿酸血症。由於尿酸是二水焦磷酸鈣的良好成核劑,因此2%~8%焦磷酸鈣沉積症併發痛風而該沉積症與高尿酸血症則無相關關係。

4.甲狀腺功能低下 由於甲狀腺功能低下者血中有過多的嗜水性黏多糖,可使局部鈣和焦磷酸濃度升高,在滑液中形成二水焦磷酸鈣結晶,但無癥狀。甲狀腺素則可促進二水焦磷酸鈣與免疫球蛋白結合,引發關節炎。

此外,黃褐病、糖尿病、澱粉樣變及醫源性庫欣病亦可併發焦磷酸鈣沉著病。

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6 焦磷酸鈣沉積病 -診斷

 

焦磷酸鈣沉積病焦磷酸鈣沉積病

1.焦磷酸鈣沉積病的診斷主要依靠 ①滑液或組織(主要是關節囊、腱鞘的活檢)中焦磷酸鈣晶體存在的直接證據;②關節或軟組織的X線表現其他的一些臨床或實驗室檢查多用於除外其他的疾病或是診斷患者同時是否伴有其他關節疾患而焦磷酸鈣沉積病的診斷一旦成立,最好進一步探究其病因,特別是追溯該病是否繼發於一些遺傳代謝病的可能。

2.焦磷酸鈣沉積病的診斷標準

Ⅰ.通過紅外光譜或X線衍射的方法在關節滑液或病理標本中發現明確的焦磷酸鈣晶體。

Ⅱ(a)在相差偏振光顯微鏡視野下見到標本中有弱正性雙折射光或無折射光單斜晶或三斜晶的存在。

Ⅱ(b)在X平片上發現纖維軟骨或透明軟骨有典型的鈣質沉著。

Ⅲ(a)臨床上有急性關節炎的表現,特別是當累及膝關節或其他一些大關節時

Ⅲ(b)臨床上主要表現為慢性關節炎,可以呈現急性發作,膝髖、腕、肘、肩或掌指間關節更易累及。

根據標準Ⅰ或標準Ⅱ(a)十Ⅱ(b)可診斷焦磷酸鈣沉積病。

根據標準Ⅱ(a)或Ⅱ(b)可診斷可能的焦磷酸鈣沉積病。

根據標準Ⅲ(a)或Ⅲ(b)臨床上僅提示有焦磷酸鈣沉積病存在的可能。

鑒別診斷:

1.與假性痛風相鑒別的疾病 臨床上假性痛風主要是急性滑膜炎的表現患者可有發熱可以累及1個或數個關節,受累關節表面常伴有皮膚的紅斑,當本病繼發於關節外傷或其他關節疾病,特別是關節液中含有大量白細胞時需要與化膿性關節炎相鑒別,關節液的革蘭染色及培養為診斷後者所必須具備的條件,而如果在鏡下發現焦磷酸鈣晶體則可以診斷假性痛風。需要注意的是,臨床上有時化膿性關節炎可以與結晶性滑膜炎同時存在。急性痛風是另外一個需要鑒別診斷的疾病,關節液的鏡檢是鑒別這兩個疾病最好的方法。有時本病關節液中所含的紅細胞較多要和一些有關節積血的關節疾病相鑒別特別是軟骨下骨折所導致的血管破裂而形成的關節積血,後者的關節液常有蘇丹Ⅲ染色陽性而無焦磷酸鈣晶體的沉積。有時假性痛風診斷明確,經治療后滑膜炎的癥狀也明顯緩解,但患者仍有關節局部的觸痛時需要警惕兩者合併存在的可能,這時就需要在X片上尋找骨折線以提供線索。晶體相關性關節病鑒別要點見表1。

2.與慢性焦磷酸關節病相鑒別的疾病

(1)與B型(假性類風濕關節炎)相鑒別的疾病:在老年患者一些累及多關節的本型關節炎可有血沉的輕度升高,這時本病需和類風濕關節炎相鑒別因為後者發生於老年人時常以大關節病變多見除關節液鏡檢尋找焦磷酸鈣晶體外,憑以下幾點臨床表現可與類風濕關節炎相鑒別:①本型關節病很少伴有腱鞘炎;②本型幾乎無嚴重的關節外表現;③關節旁骨質疏鬆或骨質破壞要比類風濕關節炎少見;④血清類風濕因子多為陰性;⑤X線有典型的軟骨鈣化表現。

如果患者伴有近端關節的僵化,則還需與風濕性多肌痛相鑒別除仔細進行系統體檢和關節液、X線檢查外有時還需經過診斷性治療才能將其鑒別開,局部關節腔內注射糖皮質激素往往能夠很快緩解本病的癥狀,而風濕性多肌痛則需長期的激素治療才能緩解。

(2)與C型和D型(假性骨關節炎)相鑒別的疾病:骨關節炎是本病最常需要鑒別的疾病,儘管兩者在老年患者往往合併存在,但慢性焦磷酸關節病同單純的、不伴有晶體性關節病的骨關節炎還是較容易區分的:①假性骨關節炎可發生於骨關節炎很少累及的部位,如腕、肘、肩和掌指間關節而膝關節以外側病變為主,其炎症表現較骨關節炎為劇烈;②假性骨關節炎可有急性發作;③假性骨關節炎關節液中可發現焦磷酸鈣晶體;④假性骨關節炎X線的典型表現為軟骨鈣化,伴有骨贅或囊腫形成,如果在X平片上見到孤立性的橈腕關節或髕股間隙的狹窄,則提示慢性焦磷酸關節病。此外還可在X平片上可見軟骨下骨的壓縮或骨折,伴有關節內高密度碎片形成等關節退行性改變;⑤假性骨關節炎多有軟骨下囊腫的形成。

(3)與F型(假性神經病變性關節炎)相鑒別的疾病:儘管本型可以在X線上與神經病變性關節炎十分相似,但其臨床表現要比Charcot關節炎嚴重得多而且本病的神經系統查體及血清學檢查往往是正常的。

(4)當本病累及關節旁的組織並造成其鈣化時需要與一些腫瘤引起的軟組織鈣化相鑒別,有時需要組織的活檢才能明確診斷。

正如上文所提到的那樣我們在這裡採用「假性」的命名方式只是為了鑒別診斷的方便而將其進行分類,而在臨床實際中焦磷酸鈣沉積病與其他關節病合併存在或繼發於其他關節病的情況並不少見,這時「假性」的命名往往會引起不同程度的誤解和混淆。其中骨關節炎是本病最常合併的關節病,有時甚至發生於同一關節,其他的如合併有痛風、化膿性關節炎、類風濕關節炎和真正的Charcot關節炎的病例在臨床上也可見到。如果患者同時具備兩種關節病的診斷標準,忽視其中任何一個都會造成漏診和誤診。

7 焦磷酸鈣沉積病 -檢查

實驗室檢查:

1.焦磷酸鈣晶體的鑒定 焦磷酸鈣沉積病的實驗室診斷主要依靠相差偏振光顯微鏡鑒定關節滑液中的焦磷酸鈣晶體從假性痛風患者的病變關節中抽取的關節滑液外觀通常是混濁或是血性的,其黏滯度較正常值有明顯的下降常伴有細胞數的升高[(2~80)×109/L],有80%以上為中性粒細胞;而慢性焦磷酸關節病的滑液常規檢查則變化很大有時可以類似於假性痛風的表現,而有時也可以表現為幾乎完全正常。

焦磷酸鈣晶體在普通光鏡下幾乎不可見,其鑒定的金標準是通過晶體的紅外光譜或是X射線衍射的方法,確定晶體的空間結構來做出判斷,然而這種檢查手段往往需要較多的晶體量,操作起來既費時又費錢,很不實用在常規實驗室中通常用相差偏振光顯微鏡就可以達到診斷的目的。在這種特殊顯微鏡下可在滑液的細胞中發現大量直徑為2~10µm弱正性雙折射光桿狀晶體這些晶體常通過末端兩兩結合在一起。儘管焦磷酸鈣晶體在體外也較為穩定,但最好還是要保持滑液的新鮮度,以免隨著鏡檢時間的拖延而造成晶體的溶解或出現一些人為的假象;對於送檢的病理標本,最好在中性的環境中加以保存和染色,以免因為脫鈣反應,而造成晶體的分解。鏡下需要鑒別的是尿酸鈉晶體,因為在體外溫度一旦降低該晶體就容易析出,它們往往也被白細胞所吞噬,但形狀為針狀,光學性質表現為弱負性雙折射現象。

2.其他實驗室檢查 假性痛風患者的關節抽取液必須進行常規革蘭染色和細菌培養,以除外化膿性關節炎的可能而有時兩種情況可以同時並存此外假性痛風還常引起機體血液的一種應激改變,除血象升高外還可伴有C-反應蛋白、血漿黏稠度和血沉的增高這在假性痛風累及多個大關節或患者伴有其他間發性炎症時尤為明顯。

慢性焦磷酸關節病患者可伴有輕度的貧血,而血漿黏稠度和血清鐵蛋白的升高也並不少見,但這些生化或血清學的改變與同齡正常人相比常無顯著性差異。

其它輔助檢查:

1.X線表現 焦磷酸鈣沉積病在X平片上主要表現:鈣化和關節病2個方面。

(1)鈣化:①軟骨鈣質沉積最常累及纖維軟骨(如膝關節半月板、腕部的三角骨和恥骨聯合)其次是透明軟骨(如膝關節、盂肱關節和髖關節的透明軟骨),X線表現為與軟骨下骨平行的、但又與後者並不相連的粗線狀的高密度影。通常只累及單側1個關節,以膝關節最常見;②關節囊的鈣化要比軟骨鈣質沉積少見一些,主要累及掌指關節和膝關節,但嚴重的關節囊鈣化有時可刺激骨軟骨瘤的發生瀰漫性滑囊的鈣化更為罕見但有時見於肩峰下囊、鷹嘴囊和跟腱囊肌腱的鈣化多發生於跟腱和肱三頭肌腱,同樣也表現為典型的線狀高密度影,而不同於羥基磷灰石沉積所形成的孤立的錢幣狀高密度影。軟骨鈣質沉積和軟組織鈣化是一個動態的過程它們可以隨著病情的進展而加重,但在軟骨本身厚度減少、急性發作的間歇期或當晶體從軟骨上脫落的情況下病變X線表現可能會有所減輕。需要強調的是X平片上鈣化的表現並不是診斷焦磷酸鈣沉積病所必不可少的先決條件。

(2)關節病:焦磷酸關節病的基本X線表現其實就是骨關節炎的基本表現,包括軟骨缺失、軟骨硬化、囊腫和骨贅的形成,但是以下2點可以與單純性的骨關節炎相鑒別:①焦磷酸關節病主要累及的關節和關節的部位與骨關節炎不同,病變主要累及盂肱關節、掌指關節、踝關節、肘關節、橈腕關節(舟月骨分離)、距跟舟關節和髕股間隙;②焦磷酸關節病在X片上會有典型的、較多的骨贅和軟骨下囊腫的形成,常見於膝關節和腕關節。

當患者的關節平片出現上述典型表現時,即使未發現軟骨鈣質沉積的徵象,也可傾向於考慮焦磷酸關節病但是臨床上常遇到焦磷酸關節病與骨關節炎共存的情況,這就需要根據各自的,不同好發部位及典型表現綜合作出判斷。

一組焦磷酸關節病X平片持續5年監測的研究結果表明,其預后還是比較樂觀的。最常見的情況是骨質的重構和骨贅的發展,而進行性的骨和軟骨的破壞則較為罕見。後者多見於假性神經病變性關節炎,常伴有骨和軟骨的嚴重磨損以及骨質的崩解碎片。

骨質邊緣的磨損特別是一些較為平滑的關節慢性磨損的X線改變,儘管不是焦磷酸關節病的特徵表現,但在實際病例中存在較為廣泛,常見於股骨遠端的前面、尺橈骨的遠端和橈腕關節。

2.關節鏡檢查(圖1)

此圖為痛風性關節炎,顯示股骨內髁膜有多數白色狀結晶。

3.偏振光顯微鏡檢查(圖2,3)

此圖為偏振光顯微鏡下所見單斜或三斜(長方形或菱形),有微弱正性雙摺光的CPPS結晶(箭頭所示)。

此圖為細胞吞噬的棍棒狀焦磷酸鈣晶體(箭頭所示)

4.病理學檢查 與尿酸鈉晶體不同的是,焦磷酸鈣晶體並不沉積於所有的結締組織內,而往往僅限於運動系統的各種結構。大量的病理結果顯示,晶體通常先沉積於軟骨,少數情況下亦可先沉積於關節囊和肌腱,而滑膜滑囊或腱鞘的晶體沉積是繼發於前者的。

焦磷酸鈣晶體最常沉積於軟骨的中間帶,大體標本上可見中間帶有小串珠樣的「結石」沉積。鏡下可見小的沉積點界限清晰,多呈圓形早期往往與肥大的軟骨腔隙相鄰但隨著晶體沉積的發展,軟骨表面也常被累及。在晶體沉積處周圍的軟骨常常失去異染性,可見原纖維變性現象,伴有軟骨細胞的化生與增殖,肥大的軟骨細胞常有脂滴和蛋白多糖的堆積軟骨部分或全部破壞可見於病變嚴重的病例。在軟骨下骨中可見到增粗的骨小梁和大量小囊腫的形成,有時小囊腫的破裂與融合可導致骨折。

在滑膜中,焦磷酸鈣晶體通常沉積於滑膜表面的間質間隙和滑膜細胞中,沉積點周圍常被纖維細胞和結締組織所包圍。急性期的突出表現為滑膜細胞的增殖與大量的中性粒細胞和淋巴細胞的浸潤而慢性期則以顯著的纖維化單核細胞浸潤和在晶體周圍形成的巨細胞性肉芽腫為典型特徵。關節囊和腱鞘的焦磷酸鈣沉積的病理改變與滑膜相類似。

綜上所述,除病史和體檢外關節液中尋找焦磷酸鈣晶體是診斷焦磷酸鈣沉積病最主要的手段,如果能在相差偏振光顯微鏡下見到細胞中有大量直徑約為2~10µm的弱正性雙折射光桿狀晶體,再結合臨床癥狀和X線上軟骨鈣質沉積、關節囊鈣化或骨贅形成的特點則基本可給出本病的診斷,但還必須進行關節液的培養與塗片以除外化膿性關節炎的診斷如果單憑X線表現有時很難與骨關節炎相區分,而關節病理活檢往往由於很難被病人所接受,而在臨床上很少用於本病的診斷。

8 焦磷酸鈣沉積病 -治療

由於目前尚無針對焦磷酸鈣沉積病病因的特異性藥物,對本病的治療尚停留在對症和支持治療。

1.急性滑膜炎的治療 假性痛風治療的目的是:①緩解急性期的癥狀;②尋找並消除急性發作的誘因包括對一些原發病的積極治療;③當急性期癥狀緩解后應積極主動地康復運動。儘早地進行康復運動可以防止許多因長期卧床而導致的併發症,這對於老年患者尤為重要。此外,由於假性痛風通常只累及1個關節,臨床上往往優先考慮針對局部的治療措施

(1)關節腔內抽液與注射:在通常情況下,僅僅抽取關節液本身就能極大地緩解癥狀,而有時這又是惟一的治療措施。對於那些有反覆關節腔積液的患者,可在明確關節液培養或革蘭染色陰性的情況下向關節腔內注射糖皮質激素。而關節腔沖洗僅僅用於頑固的反覆發作的或對關節腔內注射糖皮質激素無效的病例。

(2)口服藥物:普通的鎮痛葯或非類固醇抗炎葯可能會在關節局部操作的基礎上進一步緩解患者的癥狀但在老年人應該慎用。秋水仙鹼在急性期能夠緩解一定的癥狀,但在預防假性痛風的發作上彷彿並無多大的效果。而非類固醇抗炎葯對於那些多關節的發作或關節局部治療無反應的病例是否有效,至今還有爭議。

(3)其他的檢查與治療:積極尋找並發現與假性痛風發作有關的原發病對於患有這些疾病的患者是十分重要的,因為針對原發病的治療對今後的發作還有預防作用。此外一旦度過了發作的急性期,就應該加強受累關節的運動,特別要注重相關肌肉的訓練,以防發生失用性萎縮

2.慢性焦磷酸關節病的治療 與慢性痛風的治療不同的是,慢性焦磷酸關節病並沒有針對焦磷酸鈣體內代謝過程的特殊治療因為這種治療往往是無效的。因此,慢性期的治療目的也只能是緩解癥狀,保持並改善關節的功能。

(1)治療原則:減輕體重、使用拐杖或其他輔助行走的措施、學會使用關節的正確方法、適度地提高肌力和張力,都能夠從力學上減輕關節的壓力和磨損,穩定並改善關節的狀況。其實這一原則對於幾乎所有的關節病變都是最基本和最重要的只有在這一原則的基礎上其他的治療手段才能發揮應有的作用。

(2)慢性滑膜炎的治療:關節腔內注射糖皮質激素也可改善慢性期的臨床癥狀儘管這往往是暫時性的,但能夠改善患者的情緒,提高患者的生活質量,增強其他治療措施的效果(如理療)。此外,也可考慮關節內注射90釔放射性膠體來延長這些對糖皮質激素反應良好的病例,這种放射療法在滑膜炎複發時仍然有效。90釔膠體還被用於治療關節積血,但其副作用可能導致關節滑膜纖維化。

(3)對症藥物:與治療假性痛風一樣慢性焦磷酸關節病的老年患者應慎用鎮痛葯和非類固醇抗炎葯,應用時應該注意劑量總的來說,臨床上更傾向於給予鎮痛葯,避免反覆給予非類固醇抗炎葯治療。一項為期6個月的有安慰劑對照的口服鎂元素治療軟骨鈣質沉積病的方法提示,能夠抑制體內焦磷酸鈣的形成和促進其溶解,但與如釔膠體的治療效果無顯著差異。

(4)手術治療:對於那些呈進行性破壞或損壞十分嚴重的大關節可以考慮進行關節置換術。

焦磷酸鈣沉積病是晶體性關節病的一種,是由於焦磷酸鈣晶體沉積於關節軟骨、半月板、滑膜及關節旁的組織而導致的炎性反應臨床上除與關節外傷或手術、機體鈣磷或其他離子代謝的疾病有關外,其發病率隨著年齡的升高而增長,與衰老和關節老化有著密切的關係。本病按其臨床表現可分為急性和慢性關節炎以及一些較為少見的關節或關節旁的病變本病的確診主要依靠關節液的檢查,隨著相差偏振光顯微鏡的推廣應用以及人們對焦磷酸鈣沉積病的逐漸認識,臨床上有越來越多的焦磷酸鈣沉積病的患者得到了及時的診斷與治療。但是,如同其他的一些晶體性關節病一樣,焦磷酸鈣晶體在炎症的介導中,所起的作用至今尚未徹底闡明,由於臨床上存在大量無癥狀的焦磷酸鈣關節病患者,以及本病紛繁複雜的臨床表現,對於本病的命名及分類一直存在著爭議而目前在治療上也無特異性或針對病因治療的藥物或方法,我們期待隨著醫學科學技術的發展,將來對於焦磷酸鈣沉積病有一個更為全面的認識並使其患者獲得類似於痛風那樣的特異性治療。

9 焦磷酸鈣沉積病 -預后預防

預后:

本病預后多良好。合併其他疾病者,其預后取決於併發病。

預防:

1.人群預防 隨著慢性腎衰病人壽命延長和檢測手段的進步,本病的檢出率有增高趨勢。採用骨活檢、核素掃描等手段,可早期診斷本病。

人群防治措施包括控制高血磷、糾正低血鈣、補充維生素D、防治甲狀腺功能亢進、血液透析或腎移植但關鍵為早期控制高血磷。

2.個人預防

(1)一級預防:

①控制高血磷:首先應控制飲食中磷酸鹽的攝入,磷酸鹽主要來自食物中的蛋白質。晚期腎衰病人如飲食中每天磷攝入>1.2g,且未服磷結合劑者,則可發生高磷血症。其次可酌情使用磷結合劑,在嚴格監測血鈣下,用小劑量碳酸鈣或乳酸鈣,是目前最首先推薦的方法。

②)糾正低血鈣:維持正常鈣平衡有利於骨質礦化,抑制甲狀旁腺功能亢進。晚期腎衰病人鈣的吸收減少而飲食中鈣的攝入量每天僅為400~700mg,故應每天補充元素鈣1~2g,以補醋酸鈣、葡萄糖酸鈣等為宜。

③活性維生素D的應用:腎臟產生1,25-二羥維生素D功能衰竭,在腎性骨病的發生和發展中起重要作用。1,25-二羥維生素D3可使尿毒症病人的血鈣水平顯著增高,血甲狀旁腺素水平顯著下降。目前常用的維生素D製劑包括維生素D2,阿法骨化醇和骨化三醇(羅鈣全)。

④透析和腎移植:透析可部分替代腎功能而腎移植則可完善地替代腎功能,從而治療腎性骨病。

(2)二級預防:腎性骨病發病隱匿,開始常無自覺癥狀,血鈣降低血磷和鹼性磷酸酶升高可作為早期診斷的依據。髂骨活檢、光子吸收骨密度測定及鍀99ECT掃描可使早期診斷率提高。診斷要點:①腎功能衰竭的診斷依據;②兒童表現為佝僂病,成人則主要為骨骼疼痛,以下肢負重骨為著;③X線檢查示特異性骨病表現。

一旦發現腎性骨病,上述預防措施應立即付諸實施對有明顯的繼發性甲狀旁腺功能亢進、持續高血鈣、轉移性鈣化及皮膚瘙癢嚴重者,應行甲狀腺次全切除術。

(3)三級預防:出現骨折和顯著骨骼畸形時可考慮外科手術予以糾正,但術前準備應充分,如糾正病人的貧血、營養狀況等,並做好術中監測。

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