卵巢顆粒細胞瘤

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更新時間: 2013-09-04

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卵巢顆粒細胞瘤是卵巢性索間質腫瘤中常見的腫瘤,占性索間質腫瘤的40%左右屬於低度惡性,臨床有晚期複發的特點。根據其病理組織形態,分為成人型顆粒細胞瘤(adult type granulosa cell tumor)及幼年型顆粒細胞瘤(juvenile type granulosa cell tumor)兩種。雖然97%的幼年型顆粒細胞瘤發生在30歲以前,但是確切的診斷依據仍然是腫瘤的病理組織形態變化而不是發病年齡。除病理診斷的幼年型顆粒細胞瘤以外,其餘的顆粒細胞瘤統稱為成人型顆粒細胞瘤。

卵巢顆粒細胞瘤 -流行病學
卵巢顆粒細胞瘤卵巢顆粒細胞瘤

在中國卵巢腫瘤中,常見的為上皮性腫瘤及生殖細胞腫瘤類成熟囊性畸胎瘤,顆粒細胞瘤相對遠較上述腫瘤少見國外文獻報道顆粒細胞瘤占卵巢腫瘤的0.8%~9%,占卵巢惡性腫瘤的5%~10%;中國學者報道,顆粒細胞瘤佔全部卵巢腫瘤的1.44%~1.5%,占卵巢惡性腫瘤的4.3%~7.77%。

成人型顆粒細胞瘤大約5%發生於初潮前,30%左右發生於育齡婦女,其餘大部分發生於絕經後婦女。

幼年型顆粒細胞瘤大約44%發生在出生后至10歲以下,34%發生在10~19歲,19%發生在20~29歲,絕大多數發生在30歲以前。曾有報道12個月女嬰發現卵巢幼年型顆粒細胞瘤。

卵巢顆粒細胞瘤 -病因

顆粒細胞瘤的發病原因尚不清楚。但研究發現58%存在DNA複製錯誤的基因缺陷

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卵巢顆粒細胞瘤 -發病機制
卵巢顆粒細胞瘤圖1

1.卵巢顆粒細胞瘤

(1)成人型顆粒細胞瘤:

①大體檢查:腫瘤多數為單側性,雙側性佔5%~10%,腫瘤體積差異極大,小者僅在顯微鏡下發現,大者可充滿腹腔,多數為中等大小,平均直徑12cm。腫瘤圓形、卵圓形或分葉狀,表面光滑包膜完整,但有10%~15%可有自發破裂,質地硬、韌或軟,可為囊性實性或兩者兼存。腫瘤切面最典型的外觀為相當大的多囊性、半實性腫塊囊內液多為水樣、血性或膠凍液。切面實性部分為白色、棕色、黃色或灰色,可見灶性出血和壞死。少數腫瘤由大的單房少房或多房性囊腫組成,內含水樣清液與漿液性囊腺瘤類似。

②顯微鏡下檢查:

A.腫瘤細胞特徵:瘤細胞小,呈圓形、卵圓形梭形多角形。胞質少嗜淡伊紅或中性,胞界不清楚。細胞核卵圓或圓形,染色質呈細網狀,核中央有具典型特徵性的縱溝即核溝,形成咖啡豆樣外觀,核溝有助於鑒別診斷及診斷。瘤細胞周圍無網織纖維包繞。瘤細胞異型性小,核分裂少,一般小於3/10HPFs(圖1)

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B.腫瘤細胞組織排列形態:瘤細胞可排列成多種形式,如微濾泡型、巨濾泡型、小梁型、絲帶型瀰漫型等有的腫瘤以一種形式為主有的為數種類型混合存在。

卵巢顆粒細胞瘤卵巢顆粒細胞瘤

微濾泡型:瘤細胞豐富,排列成巢狀或不規則片狀,細胞巢周邊有排列整齊的一層立方形上皮巢內可見菊形團樣結構中心含嗜酸性物質和核碎片,為典型的Call-Exner小體,瘤細胞核溝明顯。

巨濾泡型:由數層環形排列的顆粒細胞構成,可形成多數囊腔,與囊狀卵泡類似。在構成囊壁的顆粒細胞中,含有大量Call-Exner小體。

小梁型:瘤細胞排列成一至數層細胞,呈條索狀花帶狀瘤細胞索寬窄不一迂迴扭曲分佈在結締組織內。有的瘤細胞核排列與細胞索長軸垂直,呈對極(antipodally)性排列。結締組織間質可有水腫或玻璃樣變。

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絲帶型:腫瘤細胞形成的花帶狀結構窄,排列似波浪狀花紋,如絲綢樣腫瘤周圍的纖維間質亦很少,呈細絲狀夾在腫瘤組織中

瀰漫型:瘤細胞為多角形或梭形,瀰漫分佈,排列緊密纖維結締組織少,常被稱為肉瘤樣型。

③其他:曾有學者報道顆粒細胞瘤中出現小灶性肝細胞分化,且AFP陽性Balat等(2001)報道1例患者左卵巢顆粒細胞瘤右卵巢為成熟囊性畸胎瘤。Robinson等(1999)Kim等(2001)報道來自盆壁、子宮直腸窩的顆粒細胞瘤。

④免疫組織化學研究:

性激素:瘤細胞胞質內ER(雌激素受體)表達陽性。

波形蛋白(vimentin):陽性。

細胞角蛋白(cytokeratin):陽性。

上皮細胞膜抗原(EMA):陰性

卵巢漿液性囊腺癌抗原(OM-1):陰性。

這種方法有助於顆粒細胞瘤的診斷和鑒別診斷。

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(2)幼年型顆粒細胞瘤:1979年由Scully首例報道,現在已被確認為顆粒細胞瘤的特殊亞型

①大體檢查:大多數腫瘤為單側性雙側性約佔2%。腫瘤體積較大,直徑3~32cm不等,平均直徑12.5cm。多數呈實性或囊、實並存偶見薄壁的單房或多房囊腫,囊內含漿液或膠凍狀液體亦可內含血性液。實性區域切面呈灰色、奶黃色或黃色高度惡性者可見出血壞死灶。

②顯微鏡下檢查:

A.腫瘤細胞特徵:瘤細胞大小、體積較均勻一致。胞質豐富,嗜酸性或呈空泡狀。細胞核深染,缺乏成人型顆粒細胞瘤的核縱溝。核分裂較多見,常常超過5/10HPFs。瘤細胞可有一定程度的異形性其中重度異形性可達10%~15%細胞黃素化明顯。

B.瘤細胞組織排列形態:腫瘤可形成大小不等的不典型濾泡形態、結節及瀰漫成片的實性區域。

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典型形態為實片狀瘤細胞中伴有大小形態不一、邊界清楚、圓或不規則形狀的濾泡這些濾泡似正常發育中的卵泡,被覆一至多層顆粒細胞,腔內含嗜伊紅或嗜鹼性液體,多數黏液卡紅染色為陽性。濾泡結構周圍為卵泡膜細胞。

實性區瘤細胞瀰漫性或多結節狀、小簇狀排列,周圍間質中有泡膜細胞這兩種細胞亦可混雜。卵泡膜細胞往往發生黃素化。

卵巢顆粒細胞瘤 -臨床表現
卵巢顆粒細胞瘤卵巢顆粒細胞瘤

大約有3%的顆粒細胞瘤無明顯癥狀,於偶然被發現。絕大部分病人均有臨床癥狀,主要為內分泌紊亂及腹部包塊所引起。

1.雌激素刺激癥狀  由於腫瘤細胞可以分泌雌激素,若腫瘤發生在青春期前兒童,多數表現為性早熟。此類性早熟為腫瘤刺激所引起,並非真性早熟,又稱假性性早熟(pseudo-prococious puberty)臨床可出現乳房增大、陰阜發育、陰毛腋毛生長內外生殖器等異常發育甚至出現無排卵性月經。還有的出現身高、骨齡過度超前發育,而精神及思想發育不同步的不協調癥狀

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腫瘤發生於生育期婦女由於腫瘤分泌的雌激素引起子宮內膜增生性病理變化,隨體內雌激素水平的波動子宮內膜出現不規則脫落,所以臨床上有2/3左右的患者會出現月經過多、經期延長等不正常陰道出血癥狀少部分患者還會出現持續閉經或間有不規則出血。顆粒細胞瘤患者其子宮內膜癌的機會是正常人的10倍顆粒細胞瘤也易合併子宮肌瘤,更加重了陰道不規則出血癥狀。還有約6%的患者有合併乳腺癌的可能

腫瘤發生於絕經後婦女時,絕經后出血是典型的臨床癥狀還會出現乳房脹、乳房增大、陰道塗片鱗狀上皮成熟指數右移等表現。在此年齡組病人中,其子宮內膜發生增生性疾病癌前病變及癌的幾率較育齡組婦女為高。合併子宮內膜癌的患者,年齡多在50歲以上。

2.男性化徵象  由於卵巢間質黃素化及卵泡內膜細胞黃素化的發生,少數患者出現月經稀發、閉經多毛、陰蒂長大、面部痤瘡聲音低啞等男性化現象。這些癥狀常常發生在患有囊性顆粒細胞瘤的患者。Casto等2000年報道1例13歲成人型顆粒細胞瘤患者尚未行經,出現多毛等臨床癥狀,術前血漿中睾酮、17-羥孕酮等均升高,手術切除腫瘤后回復至正常範圍。

3.腹部包塊  卵巢顆粒細胞瘤平均直徑12cm左右,一般為中等大小,於婦科盆腔檢查中可以觸及,而於腹部不容易觸及。若患者自己捫到下腹包塊並以此為主訴就診,其腫瘤往往已較大。

若伴有腹水,常常會有腹脹飽滿感、排尿困難等其他癥狀

卵巢顆粒細胞瘤通過腹部檢查和婦科盆腔檢查可以觸及附件實性和囊實性包塊,一般為中等大小,表面光滑,可以活動育齡婦女子宮可以增大或合併子宮肌瘤,而絕經期婦女可以因腫瘤激素刺激陰道黏膜光滑、紅潤子宮亦不萎縮當腫瘤的或有腹水時可以出現明顯的腹部增大、腹部膨隆患者偶有合併胸腔積液。

併發症:

若腫瘤生長快包膜破裂或腫瘤發生扭轉時,常會有急劇的腹痛癥狀出現晚期易複發:有報道原發腫瘤附件切除及放療15年後出現橫膈複發。另有報道原發附件切除15年後肺部多處轉移複發。除盆、腹腔內轉移外,有報道脊椎骨轉移和肝實質轉移。

卵巢顆粒細胞瘤 -診斷
卵巢顆粒細胞瘤卵巢顆粒細胞瘤

卵巢顆粒細胞瘤是臨床特徵明顯的腫瘤。患者附件發現包塊伴有明顯的雌激素刺激引起的內分泌紊亂癥狀,診斷多不困難對於臨床癥狀不典型的患者,則要根據其年齡腫瘤大小、質地、輔助檢查等綜合材料加以分析、鑒別後,得出較準確的診斷尚有少數患者,需術中冰凍病理檢查得以確診

近年來在細胞遺傳學方面對顆粒細胞瘤亦進行了有意義的探索和研究。有學者發現在上皮性腫瘤中常有過度表達的p53抑癌基因,在顆粒細胞瘤中不常見;顆粒細胞瘤缺乏G蛋白腫瘤基因(gip2)。在顆粒細胞瘤中發現12號染色體三體(Trisomy12)已有數篇報道,Shashi等進一步指出,雖然不是所有良性表現的顆粒細胞瘤均有12-三體,但是有12-三體的顆粒細胞瘤大部分為臨床良性。Tanyi等曾報道幼年型顆粒細胞瘤2例12號染色體三體合併妊娠。

抗米勒管因子(anti-Mulleria hormone)是已被多次報道有助於診斷的腫瘤標記。在腫瘤標記方面,Flemruing等曾發現,血漿抑制素抗體(inhibin antibody)有助於鑒別顆粒細胞瘤與一般軟組織腫瘤;還可以作為血清中的腫瘤標記,在臨床癥狀出現之前即可檢測預測腫瘤的複發。Weidner等報告,Ewing肉瘤(原發周圍神經外胚層瘤)的標記MIC2抗體可以標記正常卵巢顆粒細胞和顆粒細胞瘤具有診斷顆粒細胞瘤的意義Santala等(2001)報道1例幼年型顆粒細胞瘤患者合併高催乳素血症。

這些研究結果,均為顆粒細胞瘤的診斷、監測提供了有意義的啟示,假若今後能引入臨床應用,將會對顆粒細胞瘤的診斷、鑒別診斷起到極大的幫助作用。

卵巢顆粒細胞瘤 -鑒別診斷
卵巢顆粒細胞瘤表1

1.成人型顆粒細胞瘤與幼年型顆粒細胞瘤(表1)

2.顆粒細胞瘤與小細胞癌、未分化癌  小細胞癌未分化癌的瘤細胞分化差,細胞形態與顆粒細胞瘤細胞有時很相似,尤其在呈瀰漫性或類似濾泡樣排列時經驗不豐富的病理醫師會做出錯誤的診斷,這也是造成諸家醫院對顆粒細胞瘤的惡性程度預后判斷相差甚遠的重要原因。顆粒細胞瘤與后兩者在臨床癥狀體征、術中探查諸方面均有較明顯的不同。對於臨床有質疑的病例應與病理科醫師協作,標本多處取材,配合應用新技術(電鏡、免疫組化等),多可以進行鑒別。

3.顆粒細胞瘤與其他類型性索間質腫瘤  最常見的與顆粒細胞瘤診斷混淆的性索間質腫瘤有環管狀性索腫瘤、支持細胞瘤、硬化性間質瘤等對這些少見腫瘤其特徵性的形態結構不熟悉、不認識,是造成誤診的主要原因。近10餘年來國內外學者對上述少見腫瘤的診斷要點、形態特徵、臨床預后等進行了大量報道,對這些腫瘤的認識有了明顯提高這些均有助於鑒別診斷工作

4.顆粒細胞瘤與其他致臨床內分泌紊亂的卵巢腫瘤顆粒細胞瘤可以造成患者內分泌紊亂,出現一系列臨床癥狀。但是這種特徵不僅限於顆粒細胞瘤,某些上皮性腫瘤其間質黃素化(例如黏液性囊腺瘤)亦可出現內分泌紊亂癥狀。這種情況將會對臨床醫師的診斷造成困難應該全面分析臨床資料,進行這兩類腫瘤的鑒別。國外良性上皮性腫瘤與顆粒細胞瘤的手術範圍、術后處理、預后等均有明顯的區別。

卵巢顆粒細胞瘤 -檢查
卵巢顆粒細胞瘤檢查

實驗室檢查:

內分泌激素測定:可以通過檢測患者血中雌激素、孕激素睾酮、促性腺激素及尿中雌激素水平協助臨床分析及診斷絕經後婦女,陰道細胞學塗片激素影響水平檢查簡單、易行但對診斷可以起到極大的幫助作用。

其它輔助檢查:

1.影像學檢查  MRI、CTB超等檢查方法一般都可以明確判斷盆腔包塊的位置、來源、與子宮及周圍臟器的關係、囊實性變化等但是卻無法確診腫瘤的組織學類別亦較難估計其良、惡性。

2.診斷性刮宮  可以對腫瘤刺激下的子宮內膜增生性、癌前或癌變有準確了解術前明確腫瘤分期有利於制訂適宜恰當的治療方案,求得滿意的預後效果。

相關檢查:睾酮、雌二醇、雌激素

卵巢顆粒細胞瘤 -治療
卵巢顆粒細胞瘤表2

1.手術治療  手術是顆粒細胞瘤最重要的治療手段,根據臨床期別的不同手術範圍亦有區別。

(1)臨床Ⅰ期:患者對側卵巢剖探及病理檢查均正常,子宮無病變,腹腔沖洗液細胞學檢查陰性均具備者,手術範圍如表2所示。

對上述病人術中探查十分重要。應仔細檢查盆、腹腔臟器、腹膜、子宮直腸窩等處,並多處取材活檢。

(2)臨床Ⅱ期以上:均應施行腫瘤細胞減滅術,切除全子宮、雙附件、大網膜腹主動脈旁、腹膜后淋巴結及肉眼所見的轉移瘤。殘留腫瘤應小於1~2cm。

(3)複發腫瘤的手術治療:對複發患者應以積極的態度爭取再次手術,手術可以提高生存率。

2.化學藥物治療

(1)適應證:

①包膜破裂的Ⅰ期及Ⅱ期以上術后病人

②少數因其他原因暫時不能手術者,術前應用。

(2)藥物的選擇及配伍:對顆粒細胞瘤尚未篩選出類似博來黴素針對內胚竇瘤治療那樣敏感的藥物,多是採用與卵巢癌類似的以順鉑為主的多葯聯合化療方案。治療中亦可加以孕激素他莫昔芬(三苯氧胺)等輔助常用的化療方案有PAC:順鉑多柔比星(阿黴素)、環磷醯胺VAC(長春新鹼、放線菌素D、環磷醯胺)、PVB(長春新鹼、博來黴素順鉑)Gershenson等(1996)建議對預后差的性索間質腫瘤用博來黴素、依託泊苷(鬼臼乙叉苷)、順鉑聯合化療方案治療。

(3)用藥途徑:

①靜脈:這是最常用、最基本的給藥方法。通過循環系統藥物到達全身及受累部位,殺傷殘留腫瘤組織及細胞

②動脈:通過超選擇性動脈插管將化療藥物直接注入到腫瘤供血區域血管內,造成局部藥物高濃度,引起腫瘤組織壞死達到治療目的。

③腔內:有胸腔積液腹水或腹腔內殘留病灶者,胸、腹腔內化療可以消退胸腔積液腹水,殺滅或抑制殘留灶,亦是有效的化療途徑之一。

(4)療程:手術后的第1年內應堅持化療6~8個療程方可有效地抑制腫瘤複發,取得較好療效。

術后1年行二次探查手術,陰性可以停止化療;陽性應調整化療方案,繼續化療或輔以其他治療。

3.放射治療  顆粒細胞瘤對於放射治療雖然不像無性細胞瘤那樣敏感但是與其他上皮性腫瘤相比尚有一定的治療效果。尤其對於腫瘤封閉、固定盆腔、難以實施較徹底手術者,放療更具意義。對於術后化療后的局部複發患者,放療亦是有益的綜合治療手段之一。

放療一般由放射治療專科醫師根據病情選擇照射範圍及適宜的照射劑量。

卵巢顆粒細胞瘤 -預后預防

預后:

1.臨床期別  這是影響預后最重要的因素臨床期別早,5年生存率高;臨床期別晚5年生存率低Morris等(1985)的一組報告極具說服力如表3所示。Wu等(2000)亦有相似報道。

2.腫瘤細胞分化程度  Miller等(2001)報道腫瘤細胞有明顯的異型性核分裂活躍≥5/10HPFs,甚至可見不正常核分裂,均提示腫瘤惡性程度高,預后不佳。

腫瘤組織學類型與預后的關係,部分作者認為瀰漫型(肉瘤型)預后差,但另一些作者卻未得出一致的結論。所以難以肯定腫瘤組織學類型的不同對預后的確切影響。

3.Al-Badawi等(2002)認為,術后殘存病灶大於2cm是影響預后的重要因素。

預防:

顆粒細胞瘤為卵巢低度惡性腫瘤,因為其有「晚期複發」的特徵,長期隨診更為必要。

1.成人型顆粒細胞瘤  開始每3個月隨診1次,1年後每半年複查1次。重要的是堅持長期隨診。由於成人型顆粒細胞瘤術后5年、10年甚至20年複發均有報道,Lauszus等(2001)報道臨床Ⅰ期顆粒細胞瘤的5年生存率為94%,10年為82%20年為62%,所以要隨診5~10年,甚至更長時間。

2.幼年型顆粒細胞瘤  大約有5%的幼年型顆粒細胞瘤為惡性,其特點是複發快,一般在最初診斷後2年內就可以廣泛腹腔內擴散,故術后嚴密隨診對這類病人更顯重要。隨診時間亦應每3個月1次,1年後每半年1次為宜。

3.隨診內容

(1)全身體檢:腹部尤應注意,觸摸有無包塊、有無腹水的發生。

(2)認真仔細的婦科盆腔檢查對於盆底、子宮直腸窩側穹隆等處出現的增厚、結節要十分敏感,了解有無複發病灶的出現。

(3)內分泌檢查:隨診陰道塗片變化,檢測血內、尿內激素水平變化。

(4)影像學檢查:X線胸片檢查,了解有無遠處轉移;盆腔B超MRI、CT均可了解盆腔、腹腔臟器有無轉移及手術區域內有無複發。

(5)腫瘤標記物測定:這是最有意義的隨診監測手段。國外已做出了有價值的結果,Long等(2000)報道,抗米勒管因子(AMH)的超敏感酶聯免疫吸附測定(ELISA)可以發現早期複發病灶或臨床前期病變。

卵巢顆粒細胞瘤 -參考資料

[1] 火罐網 http://www.huoguan.com/disease/d9_d0/43089/summarize.html

[2] 就醫網 http://ask.91.cn/AskQuestion/AskDetails.aspx?InfoID=699697

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