再生障礙性貧血

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更新時間: 2013-08-30

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再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA,再障)是一種骨髓造血功能衰竭症,主要表現為骨髓造血功能低下、全血細胞減少和貧血、出血、感染徵候群。臨床上骨髓穿刺及骨髓活檢等檢查用於確診再障。再障罕有自愈者,一旦確診,應積極治療。

流行病學
再障年發病率在歐美為4.7~13.7/106,日本為14.7~24.0/106,中國為7.4/106,總體來說亞洲的發病率高於歐美;發病年齡呈現10-25歲及>60歲兩個發病高峰,沒有明顯的男女性別差異。
疾病分型
(1)重型再障-I型(severe aplastic anemia, SAA-I);
(2)重型再障-Ⅱ型(severe aplastic anemia, SAA-Ⅱ);
(3)輕型再障。
發病原因
某些病毒感染(如肝炎病毒、微小病毒B19等)、應用骨髓毒性藥物、接觸有毒化學物質、長期或過量暴露於射線是再障的高危因素。
發病機制
傳統學說認為,在一定遺傳背景下,再障作為一組異質性「綜合征」可能通過三種機制發病:原、繼發性造血干/祖細胞(「種子」)缺陷、造血微環境(「土壤」)及免疫(「蟲子」)異常。目前認為T淋巴細胞功能亢進在原發性獲得性再障發病機制中占重要地位,再障是T淋巴細胞介導的以造血系統為靶器官的自身免疫性疾病。
臨床表現
國際上,再障分為重、輕型,中國相應的分型是急性和慢性再障,主要臨床表現為貧血、出血及感染。一般沒有淋巴結及肝脾腫大。
1.貧血:有蒼白、乏力、頭昏、心悸和氣短等癥狀。急重型者多呈進行性加重,而輕型者呈慢性過程。
2.感染:以呼吸道感染最常見,其次有消化道、泌尿生殖道及皮膚粘膜感染等。感染菌種以革蘭氏陰性桿菌、葡萄球菌和真菌為主,常合併敗血症。急重型者多有發熱,體溫在39oC以上,個別患者自發病到死亡均處於難以控制的高熱之中。輕型者高熱比重型少見,感染相對易控制,很少持續1周以上。
3.出血:急重型者均有程度不同的皮膚粘膜及內臟出血。皮膚表現為出血點或大片瘀斑,口腔粘膜有血泡,有鼻衄、齦血、眼結膜出血等。深部臟器可見嘔血、咯血、便血、尿血,女性有陰道出血,其次為眼底出血和顱內出血,後者常危及患者生命。輕型者出血傾向較輕,以皮膚粘膜出血為主,內臟出血少見。
雖然大多數再障是原發性的,但仔細詢問病史和體格檢查仍可提供一些先天性再障和繼發性再障線索。
范科尼貧血患者一般在3-14歲出現臨床癥狀,但有極少數可能出現在30歲以後。在兒童及年輕的患者如果出現身高、咖啡斑及骨骼的異常常提示可能為范科尼貧血。先天性角化不良患者,中位發病年齡約7歲,有黏膜白斑病、指甲營養障礙及皮膚色素沉著。肝炎相關性再障多在發病前2-3個月有黃疸史和肝炎史。
雖然證據不夠確鑿,但許多藥物及化學物質都和再障的發病存在一定關係。應詳細患者發病前6個月內的用藥史、化學物及毒物接觸史和暴露史。
輔助檢查
1全血細胞計數、網織紅細胞計數、血塗片
再障全血細胞計數表現為兩系或三系血細胞減少,成熟淋巴細胞比例正常或相對增多。血紅蛋白水平、中性粒細胞絕對值及血小板計數成比例的降低,但在再障早期可表現為一系減少,常常是血小板減少。
貧血常伴網織紅細胞減少,多數再障是正細胞正色素性貧血,少部分可見到大紅細胞以及紅細胞不均一性。中性粒細胞無病態造血,胞漿可見中毒顆粒。血小板數量減少,但塗片中無異常血小板。
胎兒血紅蛋白水平測定對於判斷成人再障者是否為遺傳性也有重要意義。
2骨髓檢查
骨髓穿刺及骨髓活檢是必需的檢查。
多部位(不同平面)骨髓增生減低,可見較多脂肪滴,粒、紅系及巨核細胞減少,淋巴細胞及網狀細胞、漿細胞比例增高,多數骨髓小粒空虛。紅系可見病態造血,不能以此診斷為MDS。
骨髓活檢至少取2cm標本,顯示造血組織減少。骨髓活檢可以評估細胞比例、殘存造血組織情況,及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維化等至關重要。多數再障表現為全切片增生減低,少數可見局灶性增生灶。再障患者的骨髓活檢中網硬蛋白不增加亦無異常細胞。
診斷和鑒別診斷
鑒別診斷
(1)血清維生素B12、葉酸水平及鐵含量測定
嚴重的鐵缺乏、維生素B12和葉酸不足,亦可引起全血細胞減少。若存在鐵、維生素B12和葉酸缺乏,須糾正之後在評價造血功能。
(2)自身抗體篩選
B細胞功能亢進的疾病,如系統性紅斑狼瘡、免疫相關性血細胞減少症,可以產生抗造血的自身抗體,引發造血功能衰竭。系統性紅斑狼瘡還可引起骨髓纖維化、疑為系統性紅斑狼瘡等結締組織病應檢查抗核抗體及抗DNA抗體等。免疫相關性血細胞減少症應檢測骨髓細胞膜上自身抗體。
(3)溶血性疾病
最主要的是陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH),典型PNH有血紅蛋白尿發作,易鑒別。不典型者無血紅蛋白尿發作,全血細胞減少,骨髓可增生減低,易誤診為再障。但該病主要特點是:動態隨訪,終能發現PNH造血克隆。流式細胞術檢測CD55、CD59是診斷PNH的敏感方法。部分再障患者會出現少量PNH克隆,可以保持不變、減少、消失或是增加。這是PNH患者的早期表現,還是提示該再障患者易轉化為AA-PNH綜合征,尚不清楚。但若這些患者有實驗室或臨床證據表明存在溶血,應診斷為PNH。尿含鐵血黃素試驗陽性提示存在長期血管內溶血,有利於PNH的診斷。網織紅細胞計數、間接膽紅素水平、轉氨酶和乳酸脫氫酶定量對於評價PNH的溶血有一定作用。
Evans綜合征和免疫相關性全血細胞減少症。前者可測及外周成熟血細胞自身抗體,後者可測及骨髓未成熟血細胞自身抗體。這兩類血細胞減少患者Th2細胞比例增高、CD5+的B淋巴細胞比例增高、血清IL-4水平增高,對腎上腺皮質激素和/或大劑量靜脈丙種球蛋白治療反應好。
(4)骨髓增生異常綜合征(MDS)
MDS,尤其低增生性者,亦有全血細胞減少,網織紅細胞有時不高甚至降低,骨髓低增生,易與再障混淆,但MDS有以下特點:粒細胞和巨核細胞病態造血,血片或骨髓塗片中出現異常核分裂象。MDS可伴骨髓纖維化,骨髓活檢示網硬蛋白增加,而再障不會伴骨髓纖維化。骨髓活檢中灶性的髓系未成熟前體細胞異常定位非MDS所特有,因再障患者骨髓的再生灶時也可以出現不成熟粒細胞。紅系病態造血再障中亦可見,不做為與MDS鑒別的依據。
骨髓細胞遺傳學檢查對於再障與MDS鑒別很重要,若因骨髓增生低下,細胞數少,難以獲得足夠的中期分裂象細胞,可以採用FISH。目前推薦的FISH套餐是5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。值得注意的是,最近認為有少部分所謂「非典型再障」在診斷時出現了細胞遺傳學異常,那麼這是真正的再障還是MDS,有待探討。但是2008年WHO的MDS診斷分型標準中認為,單有-Y,+8或20q-者的難治性血細胞減少者,若無明確病態造血,不能依遺傳學異常而診斷為MDS。對此的解釋是,這些患者常常對免疫抑制治療有較好效果,那麼這些患者是不是診斷為再障更合適。
在兒童再障中出現遺傳學異常,尤其是+7常提示為MDS。在疾病的過程中可能會出現異常細胞遺傳學克隆。
(5)低增生性白血病
特別是白細胞減少的白血病和低增生性白血病,早期肝、脾、淋巴結不腫大,外周全血細胞減少,易與再障混淆。仔細觀察血象及多部位骨髓,可發現原始粒、單、或原(幼)淋巴細胞明顯增多。部分急性早幼粒細胞白血病、伴t(8;21)易位的急性粒細胞白血病M2可有全血細胞減少,骨髓分類多可鑒別之。
(6)毛細胞白血病
會出現全血細胞減少伴單核細胞減少,骨髓常干抽。骨髓活檢可見到毛細胞呈「煎蛋」樣浸潤骨髓間質、網硬蛋白增加。免疫表型顯示CD20+,CD11c+,CD25+,FMC7+,CD103+,CD5-,CD10-和CD23-腫瘤細胞。脾腫大常見,毛細胞白血病者經切脾和干擾素治療能有很好效果。
(7)轉移性腫瘤
腫瘤骨轉移可以導致全血細胞減少和骨髓增生減低,但骨髓塗片和活檢中能見到轉移的腫瘤細胞,有時血片可以見到不成熟造血細胞。骨髓淋巴細胞免疫表型、基因重排可以用於再障增多的淋巴細胞與淋巴瘤骨浸潤的鑒別。腫瘤骨轉移者骨髓活檢常伴骨髓纖維化。詳細病史和體格檢查能提供腫瘤的一些跡象,並指導相關的腫瘤檢查,利於尋找原發病灶和指導治療。
(8)骨髓纖維化
常出現全血細胞減少和骨髓增生減低,骨髓常干抽。骨髓活檢見到網硬蛋白增加和纖維細胞。骨髓纖維化因出現髓外造血,血塗片可以見到不成熟造血細胞,伴脾腫大,常為巨脾。無脾腫大的骨髓纖維化繼發於惡性腫瘤可能性大。
(9)急性造血功能停滯
常在溶血性貧血、接觸某些危險因素或感染髮熱的患者中發生,全血細胞尤其是紅細胞驟然下降,網織紅細胞可降至零,骨髓三系減少,與SAA-I型相似。但骨髓塗片尾部可見巨大原始紅細胞,在充足支持治療下呈自限性,約經1月可自然恢復。
(10)低增生性急性淋巴細胞白血病
占兒童急淋的1%-2%。通常在兒童骨髓衰竭后的3-9個月出現急淋,中性粒細胞減少較血小板減少更嚴重。有報道兒童重型再障者轉化為急淋,這些患者的骨髓衰竭是再障,還是急淋的白血病前期,有待討論。完善形態學、細胞遺傳學和白血病免疫表型有助於確定診斷。
(11)先天性再障
范科尼貧血(FA)常稱為先天性再障,是一種遺傳性幹細胞質異常性疾病。表現為一系/兩系或全血細胞減少、可伴發育異常(皮膚色素沉著、骨骼畸形、器官發育不全等)、高風險發展為MDS、AL及其它各類腫瘤性疾病;實驗室檢查可發現「范科尼基因」、細胞染色體受絲裂酶素C或DBA試劑作用后極易斷裂。因為較大年齡的范科尼貧血病例報道,其篩查的上限年齡尚難確定。先天性角化不良可以通過典型臨床特徵和基因突變加以鑒別。
(12)感染
肝炎后再障多發生在肝炎后2-3月的恢復期,且已知的肝炎病原學檢查多為陰性。病毒感染,如EBV、CMV很少引起造血功能衰竭,但慢性活動性EBV感染致淋巴細胞增殖性疾病者,會發生造血功能衰竭。微小病毒B19可導致紅細胞造血障礙但不會引發再障。
分支杆菌,尤其是非典型分支杆菌感染會出現全血細胞減少和骨髓增生低下。骨髓檢查還可發現肉芽腫、纖維化、骨髓壞死等。嗜酸性壞死常見於非典型結核桿菌感染,結核分枝桿菌感染少有嗜酸性壞死和肉芽腫。疑為結核者,應送骨髓液行分支杆菌培養。
上文提及的急性造血功能停滯亦常常是呼吸道病毒或細菌感染所誘發。
(13)嚴重營養不良
神經性厭食或是長時間飢餓可能與全血細胞減少有關。由於脂肪細胞和造血細胞減少骨髓塗片顯示細胞少並且形成膠狀,基質HE染色顯示為淡粉色。在再障中可見不同程度的脂肪變性,尤其是早期演變階段。
疾病治療
造血生長因子
僅使用G-CSF、EPO等造血生長因子對再障患者行促造血治療,臨床無顯著效果,因此而延誤免疫抑制治療或骨髓移植等有效治療手段很不值得。
皮下注射G-CSF 5μg/kg/d,可能刺激骨髓中殘留的粒細胞或者粒細胞的功能,但不推薦將GM-CSF應用於再障患者重症感染的治療,因為其可能導致嚴重出血及其他嚴重毒性反應。G-CSF對造血干/祖細胞有動員作用,而造血細胞進入細胞周期后對免疫因素損傷敏感性增加,有鑒於此,長期大量使用G-CSF應在使用了足夠的免疫抑制治療的前提下。
初步資料顯示IST聯合G-CSF或/和EPO治療重型再障能夠減少感染幾率,最終提高生存率,值得進行多中心前瞻性對照研究。但是長期使用造血生長因子的安全性尚未建立。
IL-11或TPO在再障患者中促進巨核細胞和血小板生長的作用仍有待證實。
治療感染
再障患者發熱需要立即住院治療,應按照中性粒細胞減少發熱的治療原則來處理患者。發熱患者應行肺部和鼻竇的檢查,包括X線片和CT掃描。肺部和鼻竇感染者常存在真菌感染。
一般抗生素推薦聯合應用抗生素,如β-內醯胺類抗生素+氨基糖苷類,有培養結果后,依葯敏情況再選擇針對性抗生素。藥物的選擇還應參考既往患者的感染史和抗生素應用情況。
持續發熱者則早期應用全身性抗真菌治療。再障患者中性粒細胞減少時間長,一旦出現麴黴菌感染則很難治癒。診斷為真菌感染者應全身性使用一線抗真菌藥物,懷疑真菌感染、或既往有真菌感染史亦應全身性使用一線抗真菌藥物。兩性黴素一般不做長期應用,以避免其腎毒性,應該選擇脂質體兩性黴素,或能夠覆蓋麴黴菌的三唑類、棘白黴素類抗真菌藥物。
最新的薈萃分析顯示,及時的IST是有效降低再障患者感染的手段。
G-CSF在抗感染中的作用,前文已述。
再障患者出現異常細胞遺傳學克隆時的處理
少部分再障患者在診斷時存在細胞遺傳學克隆異常,常見的有:+8、+6、5q-和7號及13號染色體異常。一般異常克隆僅佔總分裂相的很小部分,可能為一過性,可以自行消失或經免疫抑制治療后消失。一些研究顯示有無上述遺傳學異常的再障對免疫抑制治療的反應類似,染色體三體患者的IST療效較正常者往往更好。有研究發現,獲得性+8染色體患者免疫抑制治療效果很好,而-7染色體者預后差且易演變為白血病。對於-7染色體患者,行徹底清髓的移植可能使患者受益。對其他異常核型來說尚無資料支持這一做法。兒童患者發現-7要按照MDS來治療。
有異常核型的再障患者應該每隔6-12個月做一次骨髓細胞遺傳學分析。如果出現病態造血或是分化異常則可以考慮早期移植。異常分裂相增多可能提示疾病轉化。
妊娠再障患者的處理
再障可以發生於妊娠過程中,可能是偶然合併,或與妊娠相關。,有些患者需要支持治療,部分患者妊娠結束後會自行緩解。
再障患者妊娠后,在孕期疾病可能進展,尤其是IST后緩解者複發風險會很大。異基因骨髓移植成功的患者,妊娠不增加複發風險。
近期一項對36名接受過IST的再障妊娠研究發現,有近半孕婦發生了涉及孕母和/或胎兒的併發症:5例早產、3例流產(其中1例為自然流產),但所有活產兒都發育正常;2例孕婦發生子癇、兩例孕婦產後死亡。19%再障複發,14%在妊娠期間需要輸血。妊娠前血細胞計數正常並不能保證妊娠期間再障不複發。跟患者及其家人討論孕婦和胎兒潛在的一系列風險是很重要的。告知其相關風險後由患者最終決定是繼續妊娠還是終止妊娠。
由於預防措施較數十年前有了很大改善,許多再障患者可以安全度過妊娠期。有單中心研究報告顯示,14名患者僅通過支持治療,輸血維持血紅蛋白>80g/L、血小板>20×10^9/L,無1例孕婦死亡。對於妊娠再障患者主要是給予支持治療,如果可能應通過輸注血小板維持患者血小板計數在20×10^9/L以上。
雖然有1例報道在妊娠晚期重症再障患者使用ATG治療后孕母產下正常健康嬰兒,但是妊娠期間使用ATG是危險的,故一般不推薦妊娠使用ATG。腎移植經驗表明,應用CsA是安全,妊娠患者可以考慮CsA治療。而且對一般人口的調查表明CsA不增加致畸型風險。如果患者需要輸血或是血細胞計數下降很快需要輸血支持,推薦開始口服CsA治療5mg/kg/d維持血葯濃度在150-250μg/l之間。CsA起效很慢,一般在6-12周。
最後,妊娠期間應該嚴密監測患者自身情況和血象情況,但到後期應該更加頻繁,評估患者疾病嚴重程度,必需和產科及全科醫生保持密切聯繫。由產科醫生決定結束妊娠的方式。[2-3]

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