亨丁頓舞蹈症

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更新時間: 2013-09-05

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亨丁頓舞蹈症(Huntington's disease),又譯亨廷頓舞蹈症、杭丁頓舞蹈症等,是一種遺傳性神經退行性疾病 ,病發時會無法控制四肢,就像手舞足蹈一樣。該疾病由美國醫學家喬治·亨丁頓於1872年發現,因而得名。另外,一種類似舞蹈的不自主運動為其最常見的臨床癥狀,故此病又被稱為舞蹈症(chorea)。

亨丁頓舞蹈症 -定義
亨丁頓舞蹈症亨丁頓舞蹈症
 亨丁頓舞蹈症是一種染色體顯性遺傳所導致的腦部退化疾病,是一種致命性腦部退化疾病,亦為最常見的遺傳疾病之一,最早於1872年,由居於長島的喬治亨丁頓醫師所提出,亨丁頓舞蹈症主要由單一顯性基因所引起,每百萬美國人口便有四分之一患有此病或有機會遺傳到此疾病基因。此病通常好發於中年,通常會造成嚴重智力、情緒控制能力、平衡及語言能力受損。

亨丁頓舞蹈症會造成亨丁頓舞蹈症的原因是腦細胞的神經原持續退化,這種退化會造成不能控制的運動,失去智能及情緒上的困擾,特別是影響到控制協調動作神經節時。在神經節內,亨丁頓舞蹈症會針對腦皮層神經原,特別是尾狀核特定攻擊。也會影響到控制思想,領悟力及記憶的腦部外層表面。 
亨丁頓舞蹈症 -遺傳
亨丁頓舞蹈症可在每個國家中發現。這是家族疾病,由突變或錯誤排列的基因遺傳到下一代。

人體內共有23對染色體,造成亨丁頓舞蹈症的基因是在第四對染色體,與性別無關,因此男人與女人得到的機會一樣。第四對染色體內的DNA基質重複排序數目太多時會造成亨丁頓舞蹈症,而亨丁頓舞蹈症會重複複製CAG為正常的10多倍。每個父母只提供半對染色體給下一代,因此下一代遺傳的機會為50%,假如下一代沒有遺傳到亨丁頓舞蹈症,就不會發病也不會遺傳到下下代,如果有亨丁頓舞蹈症則遲早會發病。而有些家庭有些小孩會得到亨丁頓舞蹈症,而有些不會,有一個小孩有亨丁頓舞蹈症並不代表另一個也會得到。而有些人家族史內並無亨丁頓舞蹈症但發病,原因可能為基因突變。
亨丁頓舞蹈症 -癥狀
HD的早期癥狀包括:憂鬱、心情不穩定、健忘及缺乏協調感;而其三項主要癥狀為:無法控制的非自主性運動、精神異常及缺乏智力(痴獃)。不自主運動如:手足舞蹈,這是由於位於腦部深層及調節運動的基底神經節結構異常所致,萎縮原因為:位於紋狀體內中型刺狀神經元之退化;痴獃及精神異常則是由於基底神經節外的神經元退化所致。HD患者嚴重癥狀為大腦皮質中的神經元流失,此時可能出現人格改變、心智能力下降、語言障礙及記憶力喪失等癥狀。疾病終末期,病患完全需仰賴他人照料,最終病患可能因感染、肺炎或心衰竭併發症而死亡。
亨丁頓舞蹈症 -發病
每人發病的時間都不同。成年或典型的亨丁頓舞蹈症會在中期發病,而青年期的亨丁頓舞蹈症會在20歲前,而目前已知CAG重複數最高為100者在2歲死亡。有些人在55歲以後發病,而這類病人常會與其他健康疾病所混淆,這些人會有憂鬱的情況,但仍然可能有敏銳的智能功能,像記憶及理解力。
亨丁頓舞蹈症 -診斷
1993年,科學家發現基因檢查的方法來診斷亨丁頓舞蹈症。使用血液來分析DNA重複數的變異,重複數28以下沒有亨丁頓舞蹈症,而40以上有亨丁頓舞蹈症,在其間則為不確定的範圍。

亨丁頓舞蹈症患者眼睛無法協調或固定移動目標,眼睛不正常的移動也會因人而異。醫生也會要求作計算機斷層,掃描可提供腦部結構的微小變化,有亨丁頓舞蹈症時會顯示腦部的萎縮,特別是在尾狀核,並且有腦內的腦室空洞變大發生。

其他的檢查像是MRI(核磁共振)及PET,都是診斷亨丁頓舞蹈症的重要工具。

亨丁頓舞蹈症檢查需要少量的血液檢查重複數,下一代可採取胎兒的組織來檢查,未來或可使用試管嬰兒篩選出正常的胚胎植入子宮。

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亨丁頓舞蹈症 -發病機制

雖然HD中腦部退化的機制尚未完全清楚,然而,腦細胞死亡的最終過程似乎是由一組氨基酸(我們稱之為興奮性氨基酸)所調節,這組氨基酸為由過度刺激造成精疲力竭的神經元所釋出,這些神經元最終會趨向死亡,此現象稱之為「興奮毒性細胞死亡」(excitotoxic cell death)。有研究將這些可活化興奮毒性接受器的化學物質注入動物體內會產生類似HD之選擇性神經元流失現象,這些動物的生化及行為改變亦極類似於HD,這些研究結果顯示:興奮毒性細胞死亡在HD中可能扮演極重要的角色。

HD患者紋狀體內中型刺狀神經元之能量代謝會受到影響,此不正常能量代謝狀況會快速地耗損神經元,使其易受興奮毒性的影響。粒腺體(mitochondria)為細胞的力量來源,其可經由一連串的化學變化(氧化磷酸化作用)而產生能量;氧化磷酸化的抑製劑如:3-nitropropionic acid (3NP)可造成類似HD之臨床癥狀並提升乳酸濃度,由於3NP明顯可造成中型刺狀神經元之損傷,最後損及皮質神經元,故能量代謝異常亦可能與HD致病機制有關。

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亨丁頓舞蹈症 -治療方法
藥物可幫助減輕情緒或動作的問題。但重要的是,藥物可以使癥狀控制,但無法改變退化的發生,沒有任何治療可以停止或恢復亨丁頓舞蹈症。

精神藥物如Haloperidol可以緩和舞蹈動作或減少幻覺及突爆情緒,但如果亨丁頓舞蹈症有語言失調時,此藥物就不被使用,因為會使情況惡化如僵硬及緊繃。這類的治療藥物會有嚴重的副作用包含鎮定,所以要使用最低限量。大部分治療亨丁頓舞蹈症的藥品都有副作用如疲憊,無法休息,或過度興奮。
亨丁頓舞蹈症 -相關研究
1、美髮現可延緩「亨廷頓舞蹈病」發作的膽汁酸
美國研究人員於2002年找到了一條治療「亨廷頓舞蹈病」的新線索。他們在實驗鼠身上發現,一種膽汁酸能有效減輕這一疾病對腦神經細胞的損傷。明尼蘇達大學基恩等人在美國《全國科學院學報》上介紹說,在實驗中,他們選擇了一組攜帶亨廷頓舞蹈病致病基因,且呈現發病癥狀的病鼠和一組健康鼠進行對比測試。

研究人員先給一半病鼠注射了牛磺熊脫氧膽酸(TUDCA),然後再讓注射了這種膽汁酸的病鼠、未接受注射的病鼠以及正常的實驗鼠,分別參加了走迷宮測試。結果顯示,接受膽汁酸注射治療的病鼠比未接受注射病鼠的能力強一半,且與健康鼠幾乎沒有區別。大腦檢查還發現,注射了膽汁酸的病鼠腦神經細胞死亡數比未接受注射的病鼠明顯要少。

2)美科學家發現剛果紅可治療亨廷頓舞蹈病
美國哈佛醫學院的科學家在2003年1月23日出版的《自然》雜誌上報告說,一種常用於醫學實驗的染料剛果紅,能夠阻止腦部一些異常蛋白質積聚,防治「亨廷頓氏舞蹈病」。剛果紅是醫學實驗中的一種常見的細胞標記染料。研究人員對亨廷頓氏舞蹈病患者腦部切片進行檢查時,通常用剛果紅對之進行染色。剛果紅能附著在異常蛋白質上,清晰地顯示出蛋白質塊的積聚區。哈佛醫學院科學家進行的腦細胞組織培養實驗表明,剛果紅染料不僅能附著在異常蛋白質塊上,還能減緩蛋白質的積聚過程,用剛果紅處理過的腦細胞不易死亡。帶有亨廷頓氏舞蹈病基因的實驗鼠,接受剛果紅染料注射后,也較少產生神經功能障礙。

這一發現為治療亨廷頓氏舞蹈病提供了新思路,但還需進一步研究改進才能將這種方法用於臨床。剛果紅還被用於標記阿爾茨海默氏症、克雅氏症等腦病樣本中的異常蛋白,因此它也可能有助於防治這些疾病。

3、與亨廷頓舞蹈病治療有關的關鍵蛋白
亨廷頓舞蹈病是由一個變異型亨廷頓基因(huntington gene)引起的,該基因可具有許多個氨基酸(稱作谷氨醯胺)拷貝的蛋白質。正常的亨廷頓蛋白含有10-25段谷氨醯胺序列。但如果有36段以上的谷氨醯胺序列時,該蛋白質的形狀即發生改變,並在神經元內形成大的叢群。這將殺滅大腦紋狀體部位的這些細胞,從而導致特有的協調力喪失和痴呆症。

研究人員認為,如同亨廷頓蛋白一樣,CBP也包含一段較短的聚谷氨醯胺序列。這些序列相互吸引,使亨廷頓蛋白抓住CBP。為證實這一點,該研究小組創建了一種可剪斷的聚谷氨醯胺片段形式的CBP。當研究小組創建了一種可剪斷的聚谷氨醯胺片段形式的CBP。

Ross懷疑亨廷頓蛋白群「綁架」其他蛋白有可能也對其他大腦退化性疾病(如帕金森病)起作用。 美國的研究人員認為,治療亨廷頓舞蹈病的分子線索的發現有可能使開發保護大腦的藥物成為現實。倫敦Guy、King和聖托巴斯醫學院的神經遺傳學家Gillian Bates認為,這的確是一項重要的研究結果。

4、亨廷頓舞蹈病可能不完全取決於遺傳因素
2004年4月,墨西哥國立自治大學細胞生理學研究所馬謝烏•特里戈等三名科學家對亨廷頓氏病的起因進行研究並發表了相關文章。文章報道,亨廷頓氏病可能不完全取決於遺傳因素,有可能也與大腦中的毒蛋白有關。

傳統理論認為亨廷頓氏病是一種強遺傳因素引起的大腦神經退行性疾病,但它造成大腦認知功能衰退的病理機制至今還沒有完全被人們所認識。特里戈領導的科研小組對感染了亨廷頓氏病的小鼠模型進行實驗。他們給小鼠餵食一種對線粒體產生損傷的黴素,發現有少量谷氨酸鹽積聚在亨廷頓蛋白質上,使腦神經細胞內毒素水平不斷增加,導致腦神經細胞功能不全和數量減少,直至神經細胞全部死亡。 科研小組對該病患者腦部切片進行檢查時還發現,亨廷頓蛋白質里含有摺疊的核苷酸,會使大腦溝回區神經細胞的重量至少損失30%。因此他們認為,造成這種異常的「罪魁禍首」很可能是毒蛋白。
5、「包涵體」研究的新成果
當患者發病後,體內產生變異的亨廷頓蛋白質。該蛋白質在細胞內逐漸聚集,形成大的分子團,這些不溶水的分子團被稱為「包涵體」。業內主流認為,包涵體破壞了神經元,是亨廷頓舞蹈症的生化指標之一,因為患者腦細胞中有許多包涵體,而健康人腦細胞中卻沒有。而有的科研人員則認為包涵體是機體進行自我保護的一種機制,美籍華裔助理教授李沉簡是這一觀點的堅實支持者。他利用基因bank技術和乳糖操縱子技術,以及對小鼠的大腦切片的熒光顯微鏡觀察等多項試驗,證明了在他的實驗中,包涵體是機體的一種自我保護機制。 為了探明包涵體這種特殊物質的真正作用,美國加利福尼亞大學的科學家發明了一種方法,觀察患有亨廷頓舞蹈病的實驗鼠的神經元形成、發育和消亡。

不過,實驗鼠的神經元是目前反映亨廷頓舞蹈病細胞活動的最佳模型。 此項實驗不但改變了科學家對包涵體的認識,可能也會改變亨廷頓舞蹈病的治療方法。很多醫藥廠家都在研製阻止變異亨廷丁蛋白質聚集成包涵體的藥物。由此項最新的研究推斷,這些葯不僅不會遏制病情,反而會加速該病的發展。醫生迄今尚未發現治療亨廷頓舞蹈病的有效手段。隨著病情的不斷加重,患者可能在10至25年內死亡。
6、細胞死亡
 2005年9月,著名的神經醫學雜誌《Neuron》上刊登了一篇美國洛杉磯加大神經科學研究所助理教授楊向東的文章,他研究發現,從小鼠實驗發現腦細胞間互相影響會造成腦神經死亡,以致發生不能控制手足的亨廷頓舞蹈症疾病。他認為該病是因為腦細胞的死亡而造成的,假如能了解腦細胞死亡的原因,就可找到治療的方法。

他設計了將變異的人腦基因植入小鼠大腦的動物模型,並得到了嚴重亨廷頓舞蹈癥狀的小鼠,從而在一定條件下證實了自己的觀點。

7、藥物研究

2012年11月,美國科學家合成一種新化合物XJB-5-131,可改善亨廷頓氏舞蹈病小鼠線粒體功能,提高神經元存活率,抑制小鼠體重喪失,終止小鼠運動能力下降,為科學家治療亨廷頓氏舞蹈病帶來了新希望。



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