中樞神經系統感染

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更新時間: 2013-09-04

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中樞神經系統感染包括腦膜炎(腦膜或脊膜的炎症),大腦炎(中樞神經系統受到細菌侵犯出現的腦部臨床表現),腦炎(中樞神經系統病毒感染引起的腦部臨床表現),膿腫以及蠕蟲感染中樞神經系統對各種病原體的侵犯有較強的抵抗力,但是腦和脊髓一旦受到感染則後果非常嚴重。如腦(脊)膜炎,通常由細菌或病毒感染引起。無菌性腦膜炎有時用來指病毒引起的腦膜炎症,但也可由自身免疫反應(如發生多發性硬化)、藥物副作用(如布洛芬)或骨髓腔注入化學物質引起。腦炎是腦組織的炎症,常由病毒感染引起,也可以由自身免疫反應引起。膿腫是局限的感染,可在身體各部位形成,包括腦。細菌和其他感染源可通過多種途徑感染中樞神經系統。可由血行感染或直接感染通過穿通性外傷、手術或鄰近組織感染蔓延入顱。

中樞神經系統感染 -病理
中樞神經系統感染中樞神經系統感染
由於個體免疫反應的差異,同一病原體可以引起輕的、反覆的甚至致死的疾病,也可以不引起疾病。血液中的蛋白不能輕易地彌散進入CNS,因此不利於抗體的產生。腦脊液(CSF)正常時可見到IgG及IgA但無IgM,因為IgM分子量要大些。體液免疫反應,往往形成抗原抗體複合體;這種反應常在血管內進行,導致神經組織內或鄰近組織的嚴重的血管炎性反應。

1、CNS感染引起的炎性反應:由於病原體的毒力及機體的反應可表現(1)化膿性炎性反應,常由於化膿性細菌引起;(2)非化膿性炎性反應,如由於斑疹傷寒;(3)出血性反應,見於炭疽及某些病毒感染時;(4)組織細胞及肉芽腫性反應,見於慢性炎症過程。

2、CNS感染時常有髓鞘的破壞:髓鞘的破壞可繼發於神經元的受損,即神經元溶解性脫髓鞘(neuronolyticdemyelination),另外一種稱為軸周脫髓鞘(periaxialdemylination)。後者可見於病毒感染時,也可見於脫髓鞘疾病時。炎性過程中引起脫髓鞘的機制可能有下列5種:①病毒對少突膠質細胞的直接細胞病理效應;②免疫介導的病毒對少突膠質細胞向性的改變;③免疫介導的對感染的少突膠質細胞的破壞;④病毒誘導的自身免疫性脫髓鞘;⑤旁觀者」脫髓鞘。伴隨脫髓鞘可能出現髓鞘再生,導致癥狀的緩解。一度以為只有周圍神經髓鞘再生。這對恢復是非常重要的。

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3、腦膜炎是最常見的CNS感染:細菌引起腦膜炎與其有關的三種成分:(1)細菌包膜(2)細菌的細胞壁(3)脂多糖物質。某些細菌如流感桿菌、腦膜炎球菌等均在細胞外有一含多糖的包膜,這種包膜使細菌易於侵入宿主。革蘭陽性菌與陰性菌的區別主要基於細胞壁。陽性菌壁含有大量多糖肽(peptidoglycan),而陰性菌則只含少量;陽性菌胞壁還包含壁酸(teichoicacid),而陰性菌則無。這兩種物質都引起強烈的腦膜炎性反應。但陰性菌有脂多糖分子附著於外膜上,含有毒性脂質物質「脂質A」(lipidA),細菌死亡時釋出,作用似內毒素,也引起強烈的腦膜炎性反應。在腦膜炎過程中某些細胞因子起重要的炎性反應介導作用。如腫瘤壞死因子(TNFα;cachectin)以及白細胞介素-1。這兩種物質均刺激血管內皮細胞粘附及促使中性白細胞進入CNS而觸發炎性過程。血小板活化因子,花生四烯酸代謝物及其他白細胞介素亦參與這一炎性過程。而在CSF中體液因子及吞噬細胞的不足,病原體迅速分裂衍殖,並釋出細菌胞壁或膜的成分,導致腦膜炎的迅速演變並損傷血管內皮細胞,血腦屏障(BB B)通透性亦因而增加,產生血管性水腫。由於大量多核白細胞進入蛛網膜下腔,釋出毒性物質,這些毒性物質雖然是用以防禦對抗病原體,但由於對「外來」及「自體」的鑒別能力的不足也引起細胞毒性水腫。這些情況都會進一步影響CSF動力學,腦代謝及腦血管的自我調節,如炎症不能得到控制,則將會產生嚴重腦水腫,顱內壓增高及腦血循減少,進而導致神經元的損害,發生不可逆轉的局灶性或彌散性腦損害。

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治療原則主要是消滅或抑制病原體,這常常需要外力的介入,如抗菌藥物以及清除病灶等。激發或促使機體的體液及細胞免疫機制有適度的改善,以增強防禦及修復能力也很重要。另外,校正或調節病理生理機制以減輕炎性反應對靶器官的損害,保護腦的功能,注意水電解質的平衡等亦是冶療的極為重要的輔助手段。

中樞神經系統感染 -治療
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1、化膿性腦膜炎:美國疾病控制中心1990年根據1986年五個州和洛杉磯地區的調查認為流感桿菌(haemophilusinfluenzae)是最常見的化膿性腦膜炎的感染源,約佔45%,其他有肺炎球菌佔18%,腦膜炎雙球菌14%。是那一種感染源感染?與年齡及季節有關。新生兒(<1個月)以B族鏈球菌為主(如缺乳鏈球菌)。嬰幼兒(1個月至4歲)以流感桿菌為多。兒童及一般成人則以肺炎球菌及腦膜炎雙球菌多些。治療第一步是維持血壓及糾正休克,並及時給予抗菌藥物。如臨床高度懷疑化膿性腦膜炎,不一定等腰穿或等待腰穿的結果,先根據年齡、季節特點針對性地給予抗菌藥物,然後根據CSF化驗結果調整藥物。應選擇較易進入BBB者,一般都採用靜脈給葯途徑,以期有較高的血葯濃度。新生兒首選氨苄青霉素加廣譜頭孢菌素,如頭孢噻肟(cefotaxime)50mg/kg體重,每6小時1次或頭孢三嗪(ceftriaxone;菌必治)50~100mg/kg體重,每12小時1次,均靜脈給葯。也可以氨苄青霉素加氨基甙類抗菌素,但要警惕聽力或前庭功能受到損害。嬰幼兒用廣譜頭孢菌素或加氯黴素。兒童及一般成人則靜脈每日給予青霉素(兒童30萬U/kg體重,成人2000萬U,均分為4小時1次)或予頭孢菌素(頭孢噻肟2g靜脈滴注,每6小時1次,頭孢三嗪2g靜脈滴注,每12小時1次)。年齡超過50歲成人除頭孢菌素外最好再加氨苄青霉素。對那些有免疫功能受損或神經外科手術后的病人,根據病情可能需要應用或加用頭孢他定(ceftazidime;fortum)或萬古黴素。選擇頭孢菌素時應選擇CSF中濃度較高者或炎症時CSF中能達到治療濃度者。常用的有頭孢三嗪、頭孢噻肟、頭孢呋肟等。先鋒必素(cefoperazone)雖為第三代頭孢菌素,但不易通過BBB,不宜用於化膿性腦膜炎。

在應用抗菌素的同時,是否給予腎上腺皮質類固醇藥物?仍是一個有爭論的問題。近年多數學者認為可有助於減輕炎症、降低顱內壓、改進腦灌注壓、增加CSF中細胞因子(cytokine)的濃度,從而提高存活率,減少兒童的聽力受損及其他神經系統後遺症的危險。因此兒童應加用皮質類固醇。可輔助給予地塞米松0.15mg/kg體重,靜脈滴注,每6小時1次,共給4天。

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2、結核性腦膜炎:典型病人診斷不難,但也有個別初期癥狀持續較長,表現為人格改變等;或發病急遽,進展快,很像化膿性腦膜炎。因此,對有結核性腦膜炎可能的病人應多次查CSF,包括細胞計數、分類、測血和CSF糖的比值、多次塗片找抗酸桿菌等。免疫診斷方法,如ELISA及PCR等靈敏度及特異性均尚不夠理想。

治療:從流行病學角度判斷,如所患為敏感菌株,根據WHO建議採用三聯療法:每日異煙肼10mg/kg體重,合用利福平及吡嗪醯胺(pyrazinamide)。這3種葯在炎症情況下通過BBB均較好,治療3個月,停吡嗪醯胺,異煙肼及利福平再繼續用7個月。如系耐葯菌株引起,則加用第四種葯,鏈黴素或乙胺丁醇(ethambutol)。如致病菌對利福平不耐葯,則治療9個月已夠。如發現系對利福平耐葯菌株引起,則需要連續治療18~24個月。也有人主張由於中國人對異煙肼為快速代謝型,因此,每日劑量可加大至600~1200mg,但以此種劑量與利福平合用很容易影響肝功能,因此,可捨棄利福平,用大劑量異煙肼加鏈黴素治療結核性腦膜炎。對是否合併應用皮質類固醇仍有爭議,多數人認為對降顱壓,減輕腦水腫,減輕顱底粘連及椎管梗阻有幫助,有好轉后逐漸撤停。

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3、螺旋體感染

(1)梅毒:近年有上升趨勢,但多為Ⅰ、Ⅱ期梅素,主要是腦膜血管梅毒。青霉素仍是首選藥物,大劑量時仍可在CSF中獲得有效的殺菌濃度。建議每日劑量為1200~2400萬U/日,分為4小時1次,靜脈滴注,10~14天為一療程。如對青霉素過敏,則可用頭孢三嗪1g肌注,每日1次,連用14天。或強力黴素(doxycycline)200mg,每日2次,連用21天。

(2)萊姆病:為Borreliaburgdorferi感染引起。中國流行病學研究,有23個省市有此螺旋體分佈。經蜱咬傳染,但被感染的蜱咬后不一定患萊姆病,因為人血清中有殺此種螺旋體的活性物質。但如發現有高滴定度的抗B.burgdorferi抗體,雖然沒有癥狀,也應進行CSF檢查,如異常則治療,如正常則追隨觀察。對神經系統萊姆病的治療,原則上同梅毒。對鉤端螺旋體的治療也是相同的。

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4、黴菌感染:多種黴菌可侵入中樞神經系統,在免疫功能低下時發生機會增多。常見的有新形隱球菌,念珠菌,麴黴菌,毛黴菌等,以隱球菌為多見。

(1)新形隱球菌:CNS的新形隱球菌感染主要是腦膜炎,也可發生腦膜腦炎。當然也可累及顱神經,如視神經病變。隱球菌腦膜炎常表現為以高顱壓為特點的亞急性腦膜炎。近年來多採取二性黴素B和氟康唑(fluconazole)聯合治療。氟康唑口服吸收良好,每日200~400mg,5~10天可達穩態,血葯濃度達到10.1mg%~18.9mg%,超過對隱球菌的抑菌濃度(0.39~6.25mg%)。二性黴素靜脈滴入,應逐漸增加劑量,總劑量為2~3g,有人主張同時椎管內給葯,以增加CSF中二性黴素濃度。近年出現以微脂粒(liposome)包裹的二性黴素製劑,副作用減少,劑量可增大。這兩種葯也可以單獨治療。有人以二性黴素B與氟胞嘧啶(5FC)聯合用藥,可增強療效。其他咪唑類抗黴菌葯尚有咪康唑、酮康唑等,雖然價格要便宜,但療效稍遜,酮康唑肝毒性也大一些。

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(2)毛黴菌病:為條件致病感染,可分為全身型與鼻眼腦型。全身型多發生於免疫功能低下時,鼻眼腦型則多見於糖尿病酸中毒病人。毛黴菌侵犯血管,發生血管炎導致血管閉塞,造成乾性壞死,因而藥物不易達到病灶處。毛黴菌病死亡率極高,必須早期診斷,配合外科切除病灶,積極抗黴菌藥物治療,才有存活希望。藥物用二性黴素B或氟康唑,或聯合用藥。

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5、寄生蟲感染

(1)囊蟲病:為常見病,由於攝入豬絛蟲卵在人體內發育為囊尾蚴,成為囊尾蚴病或囊蟲病。CNS囊蟲病為中國癥狀性癲癇的最主要原因。根據囊尾蚴在CNS的部位及表現可分為6型:①無癥狀型;②腦實質型;③蛛網膜下腔型;④腦室型;⑤脊髓型;⑥眼型。上述類型可以合併發生於同一病人。臨床表現與個體反應與囊尾蚴所在部位,數量以及是活的、正在死亡或已死亡有關。囊尾蚴的壽命平均為4~6年,因此,無癥狀的病人是不必治療的。但應尋找感染的來源,如檢查病人及接觸密切的人有無豬絛蟲病,如有則應進行驅絛蟲治療。腦室型因藥物不易達到,一般需要手術摘除。其他類型在抗癲癇(如有)治療的同時是否需要殺囊蟲治療?存在不同的看法。一部分人認為囊尾蚴有一定的壽限,只要斷絕其新的來源,讓其分期分批自然死亡較好,以免在抗囊蟲藥物作用下,囊尾蚴大批死亡,釋出的毒素及異性蛋白反應會導致急性腦病,出現譫妄、意識迷亂、顱內壓增高,甚至腦疝等,可以危及生命。但不少人認為抗囊蟲治療可以減少癲癇發作,減輕癥狀。即使出現反應,用皮質類固醇及滲透性利尿劑一般都能控制。Vazquez等報道240例有癲癇發作的腦囊蟲病,經藥物治療后,囊蟲減少82%,平均發作頻度減少95%。3年後隨訪,54%已無發作。而49例未治療的病人都仍繼續有癲癇發作。240例治療者無一例死亡。Takayanagui用抗囊蟲藥物治療43例,3例因反應過大而停葯,其中1例死亡。

常用藥物有吡喹酮(praziquantel)及阿苯噠唑(albendazole)。各家所建議劑量及給葯時間長短差異較大。吡喹酮最低血清有效濃度為10mg/L,有人用總劑量為120mg/kg體重,分2~4天服,也有人建議每日劑量為50mg/kg體重,連用15~21天。阿苯噠唑每日劑量為15mg/kg體重,連用30天,或20mg/kg體重,連服21天。有些前瞻性研究比較這兩種葯,總的看來以阿苯噠唑略優,但囊蟲對這兩種藥物的敏感度也不盡相同,對一種藥效果不理想時,不妨再試用另一種葯。

(2)弓形體病:主要見於免疫功能受損病人。影像所見與淋巴瘤不易區別,可以表現有腦局灶性水腫並有環形增強,可以表現多發小灶出血,也有表現為多發斑塊狀鈣化。治療用磺胺嘧啶,首次劑量4g,以後每日6~8g,分4次給葯。或乙胺嘧啶(pyrimethamine),頭3天,每日100mg,以後每日25~75mg,可加用葉酸。治療時間建議長些,可能需要2個月以上。應警惕對骨髓的抑制,磺胺還應注意查尿。

(3)原發性阿米巴腦膜腦炎:棘阿米巴可以引起急性腦膜腦炎,也可以引起亞急性或慢性腦炎及多發性腦膿腫,以表現為肉芽腫性阿米巴腦炎為多。尚無有效的治療方法。另一種自由阿米巴(naegleria)引起阿米巴性化膿性腦膜炎,如能及時診斷。二性黴素B有效。因病情急遽兇險,除全身途徑給葯外,應椎管內或腦室內給葯,治療至少持續10天。

(4)嗜酸粒細胞性腦膜炎:70年代初發現多由於血管圓線蟲或棘顎口線蟲感染引起,一般由於攝入不熟的軟體動物及生魚有關。病情的重、輕與年齡及攝入量的多少有關。前者病程絕大多數為良性,一般不需治療,也可以試用噻苯噠唑(tiabendazole)。後者大部病人也會自愈,但神經根刺激癥狀較重,並有10%~15%的死亡率。如能早期診斷,可用乙胺嗪治療。

6、支原體感染:支原體(mycoplasma)可以侵犯CNS,最常見的是白質腦炎,此外,可以引起有腦膜腦炎,顱神經病變,急性炎性脫鞘性多發性神經病(AIDP)。多數可以自愈,但腦炎常常留下一些後遺症。治療:大環內酯類,如紅霉素、阿奇黴素、四環素類;奎諾酮類(如環丙沙星及洛美沙星等)都有較好的療效。

7、衣原體感染:衣原體(chlamydial)可以導致腦膜腦炎,也可以是AIDP的原因,對衣原體有效的藥物:大環內酯類、四環素類、利福平及復方新諾明等。

中樞神經系統感染 -預后
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1.免疫與感染:近年對疾病過程中的細胞與體液免疫逐漸增加了認識,因而,對CNS感染髮病機制和病理生理變化也有了更多的了解。由於免疫反應的不同,同一致病因子在不同人身上有的致病很輕,有的很重,有的出現反覆。血清中的蛋白質不易彌散進入CNS,在正常情況下,CSF中只有少量IgG、IgA,而IgM因分子量較大不能進入。由於體液免疫反應,CNS感染時產生的抗體,形成抗體抗原複合物,這些複合物可引起血管炎或CNS的脫髓鞘反應。因此,不僅病原體對CNS的直接侵襲影響,其引起的免疫反應亦對CNS造成損害。因此,在治療控制感染源時,亦要考慮免疫反應造成的損害及提高機體的免疫能力。

2.影響藥物達到CNS的因素:CNS受頭皮、顱骨、硬腦膜、蛛網膜及軟腦膜很良好的保護,因此,感染不易侵入。腦還有從結構上防止有害物質進入CNS的一些保障,如血腦屏障(BBB)及血腦脊液屏障。這些屏障也影響了治療用的藥物進入CNS。BBB由緊密結合的毛細血管的內皮細胞、基膜及星形膠質細胞的足突所組成。其中內皮細胞是BBB的主要組織學基礎。血腦脊液屏障除無膠質細胞的足突外,基本構成同BBB。因為腦內毛細血管的內皮細胞內的飲液小泡(pinocytoticvesiele)很少或缺乏,而且呈緊密結合。而體內其他部位,如膈肌毛細血管的內皮細胞飲泡小泡為59個/μl,而腦內毛細血管的內皮細胞中僅5個/μl。一般毛細血管內皮細胞間距寬的200~300μm,窄的也至少20~40nm,而腦的毛細血管內皮細胞間距<15nm。因此,可限制和控制水、電解質及大分子物質在血和腦之間的交換。細胞膜是脂相膜,因此,對脂溶性物質限制不大;而親水疏脂的物質,尤其是離子型的則不易通過。BBB對微生物及其毒素和其他有害物質有一定的防止侵入作用。但如BBB受到損害,則其保護作用明顯削弱。BBB也限制了某些治療藥物的進入腦內。如頭孢類的頭孢曲松(ceftriaxone)通過BBB較好,而頭孢哌酮(cefperazone,先鋒必)同為第三代頭孢類抗菌素,則通過BBB不好,因此,CNS細菌性感染以選擇前者為宜。

炎症時因腦內毛細血管內皮細胞有肌纖凝蛋白(actinomysine),可導致強烈收縮,因而內皮細胞間隙增加,藥物及其他分子量較大的物質通過能力增加。如一些原只存在血液中的抗體可漏至CSF中。原不易進入BBB的藥物,因此在腦內亦可獲得較高的濃度,從而達到治療的目的。但一旦炎症好轉,內皮細胞結合間隙亦隨之而縮小,上述藥物又變得不易進入腦內,濃度下降,造成感染的遷延或複發。另一方面,對CSF中特異性抗體的存在也要進行分析,最好同時查血、CSF中多種抗體的比值,特殊增高的可能更有意義。

影響藥物進入腦及CSF中還有下列因素:(1)蛋白結合情況:因為彌散通過「膜」的率與遊離的部分有關,而與蛋白結合的那部分是不易通過膜的。在平衡狀態時,脂溶性藥物在CSF中的濃度與血清中的遊離部分相近;(2)離子化:如藥物容易離解,則離解后的正負離子與水分子電荷偶極的相互吸引,更加親水疏脂,更不易通過BBB;(3)分配係數(partitioncoefficient)。藥物的脂溶性程度對決定藥物是否容易穿透BBB及進入CSF起重要的作用。在pH7.4時所測得的分配係數越高的藥物越容易進入BBB,如>0.1則CSF/血>0.1。

中樞神經系統感染 -典型疾病
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細菌性腦膜炎

細菌性腦膜炎是由細菌引起的腦膜炎症。 80%的細菌性腦膜炎由以下三類細菌感染所致,即腦膜炎奈瑟菌,流感嗜血桿菌,肺炎鏈球菌。正常情況下這些細菌廣泛存在於外界環境中,並且可寄生在人體鼻和呼吸道內而不產生危害。偶爾這些病原菌可在沒有明確誘因條件下感染中樞神經系統。腦膜炎也可由頭顱穿通傷或自身免疫系統異常所致。細菌性腦膜炎較易發生在嗜酒、脾切除術后、慢性耳和鼻感染患者,以及肺炎球菌肺炎和鐮狀細胞貧血患者。

較少見的致腦膜炎細菌有埃希大腸桿菌(結腸和糞便中可發現)和克雷白桿菌。這些細菌感染可發生在頭顱損傷、腦或脊髓手術后、廣泛的血液系統感染或醫源性感染基礎上。但免疫系統功能紊亂的患者更易感染。有腎衰竭和服用皮質類固醇的患者較易發生利斯特細菌性腦膜炎。腦膜炎較常見於1個月至2歲的嬰幼兒。除非有特殊的危險因素,成人患腦膜炎的機率少得多。在密切接觸的人群中,如軍事訓練營,大學生宿舍,可出現腦膜炎雙球菌性腦膜炎的小流行。

腦膜炎的主要早期癥狀有發熱、頭痛、頸項強直、咽喉痛、嘔吐,常伴發呼吸道疾患,頸項強直不一定有疼痛,但將頦部向下靠近胸部時,可引起疼痛或不能靠近。成人在24小時內上述癥狀可發展到高峰,兒童可能需要更長時間。青少年和成人可表現為煩躁、意識模糊、嗜睡,發展到木僵、昏迷、甚至死亡。感染可引起腦組織水腫,阻礙血流,引起中風樣癥狀。有些人有癇性發作。沃-弗(Waterhouse-Friderichsen)氏綜合征(由奈瑟菌引起的進行性加重感染),表現為嚴重的噁心、嘔吐、內出血、低血壓、休克甚至死亡。

兩歲以下的兒童患腦膜炎可表現為發熱、拒食、嘔吐、煩躁、抽搐、高聲哭叫,囟門緊張甚至凸出。腦脊液循環受阻可致顱腔擴大(腦積水)。1歲以下的嬰兒腦膜炎不像青少年和成人,可以不出現頸項強直。

腰椎穿刺

用一中空細針插入靠近脊髓末端的第3、4腰椎椎管,將腦脊液滴入試管,並將標本送實驗室檢查。查體時應特別注意異常皮疹(通常為紅色或紫色斑點)、發紺、頸項強直和其他腦膜刺激征。一種體征是當將患兒頭向胸部彎曲時,髖和膝不自主曲屈;另一種是當患兒大腿屈曲時,醫生要伸直彎曲的膝關節有較大的抗力。一旦臨床懷疑為腦膜炎,必須迅速判斷感染源是細菌、病毒或其他類型感染。根據不同的病因採取不同治療措施。為明確診斷、判斷病原菌,可做腰椎穿刺。抽取腦脊液,檢查其中的糖、蛋白、白細胞計數和分類、病原菌,並做培養,以便對不同的病原菌採用不同的抗生素進行治療。除腰穿外,還可進行血、尿、嘔吐物、咽試紙培養,檢查皮膚膿液以幫助確診。

應立即靜脈輸入抗生素或皮質類固醇控制炎症,可採用能控制引起腦膜炎細菌的1種或多種抗生素聯用。1~2天後一旦檢測出特異性病原菌,可改換為相應的特異性抗生素。同時應注意補液。醫生要仔細觀察顱內感染的併發症,細菌性腦膜炎(特別是奈瑟菌感染)可導致血壓降低,需要採取另外的治療措施。

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