丙酸血症

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更新時間: 2013-12-11

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丙酸血症(propionic acidemia)是丙酸分解代謝過程中的一種遺傳性缺陷,系丙醯輔酶A羧化酶(propionyl CoA carboxylase)缺乏所致,為常染色體隱性遺傳。其特點是出生后不久出現反覆發作酮性酸中毒,中性粒細胞血小板減少,嚴重智力低下,神經系統異常,蛋白質不耐受和血漿甘氨酸水平顯著增高。本病多在攝入蛋白尤其是富含支鏈氨基酸、甲硫氨酸和蘇氨酸飲食后發作。病人血中有大量丙酸積聚,白細胞中丙酸氧化障礙,成纖維細胞中羧化酶缺陷等。

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1 丙酸血症 -概述

丙酸血症

丙酸血症(propionic acidemia)是丙酸分解代謝過程中的一種遺傳性缺陷,系丙醯輔酶A羧化酶(propionyl CoA carboxylase)缺乏所致,為常染色體隱性遺傳。以反覆發作的代謝性酮症酸中毒,蛋白質不耐受和血漿甘氨酸水平顯著增高為特徵。本病多在攝入蛋白尤其是富含支鏈氨基酸、甲硫氨酸和蘇氨酸飲食后發作。病人血中有大量丙酸積聚白細胞中丙酸氧化障礙,成纖維細胞中羧化酶缺陷等。丙醯輔酶A羧化酶缺陷亦見於遺傳性生物素代謝缺陷所致的多種生物素依賴性羧化酶(multiple biotindependent carboxylase)缺乏。因此所謂丙酸血症是指一組相關的遺傳代謝病。

2 丙酸血症 -流行病學

1961年由Childs和Nyhan等報道了首例男性嬰兒,有反覆發作的代謝性酮症酸中毒蛋白質不耐和血漿甘氨酸水平顯著增高。之後報道了數百例兒童患者具有類似的臨床表現和生化特徵。觀察發現該類患者多在攝入蛋白飲食后發作尤其是支鏈氨基酸甲硫氨酸和蘇氨酸。由於血漿甘氨酸水平增高為最顯著的生化異常,故被稱為「酮性高甘氨酸血症」。隨後的研究表明該病是丙酸分解代謝過程中的一種遺傳性缺陷而並不是原發性甘氨酸利用或生物合成障礙。後來報道的病例分析認為所謂丙酸血症是指一組相關的遺傳缺陷。

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3 丙酸血症 -發病率

在美國,此病約佔活產人口的1/1000,000;於沙烏地阿拉伯,此病的發生率偏高,曾有報告指出約佔活產人口的1/2000-5000。

4 丙酸血症 -病因

本病為常染色體隱性遺傳。病因為丙醯氨基輔酶A羧化酶遺傳性缺陷或生物素輔酶代謝障礙,導致丙酸不能轉化為D-甲基丙二酸而在血中蓄積所致。

5 丙酸血症 -發病機制

本症為支鏈氨基酸分解代謝異常。患者雖有顯著高甘氨酸血症,但甘氨酸生成和利用均無明顯異常。病人血漿纈氨酸、異亮氨酸和亮氨酸水平增高,而酮症酸中毒發作均繼發於進食支鏈氨基酸飲食后。丙酸血症嬰兒血清丙酸濃度可高達40mg/dl(5.4mmol/L),超過正常嬰兒100倍以上。患者尿中丙酸及其衍生物亦顯著增高,包括甲基枸櫞酸、丙醯甘氨酸、β-羥基丙酸和α-甲基巴豆酸。其他與丙酸代謝通路無關的異常有高甘氨酸血症、高甘氨酸尿症和高氨血症。患者細胞提取物中丙醯輔酶A羧化酶活性明顯降低,為正常的1%~5%。羧化酶分子有α和β兩個亞單位,由PCCA和pccBC兩種突變造成酶缺陷,分別影響兩個亞單位,但β亞單位常有部分殘留。
多種羧化酶缺乏症為生物素代謝缺陷以往稱為生物素有效型丙酸血症,尿中可測出丙醯輔酶A缺乏和β-甲基巴豆醯輔酶A羧化酶缺乏的共同產物。

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6 丙酸血症 -臨床表現

丙酸血症發病大多較早。以高蛋白飲食后反覆發作的酮症酸中毒、發育遲緩EEG異常和骨質疏鬆症為特徵。在新生兒期出現嚴重酸中毒,表現為拒食、嘔吐、嗜睡和肌張力低下脫水、驚厥、肝大亦較常見。部分病例發病較晚表現為急性腦病,或發作性酮症酸中毒,雖有嚴重酸中毒但對鹼替代治療反應緩慢。可有一過性中性白細胞減少和血小板減少症。本病神經系統癥狀以發育遲緩、驚厥、腦萎縮和EEG異常為主要特徵,其他包括肌張力異常、嚴重舞蹈症和錐體系癥狀,尤多見於存活較長的病人。晚發者可以舞蹈症和痴獃為首發癥狀。

7 丙酸血症 -併發症

出現嚴重酸中毒(在病理情況下,當體內[BHCO3]減少或[H2CO3]增多時,均可使[BHCO3]/[H2CO3]比值減少,引起血液的pH值降低,稱為酸中毒),脫水,驚厥,肝大,急性腦病(以意識障礙為主,意識模糊,注意力、思維能力和記憶力減退,情緒不穩,並可出現定向障礙、錯覺、幻覺、精神運動性興奮等譫妄狀態。意識清晰程度變化很大,多數患者意識障礙日輕夜重,也可能在一天內有多次波動,嚴重者可呈昏睡或昏迷。有時伴有其他神經精神癥狀。癥狀一般是可逆的,時間比較短暫,癥狀多為一過性。腦電圖呈廣泛性高波幅慢波活動),發育遲緩,嚴重舞蹈症(手指、腿部、臉部或身體出現不自主動作,智力衰減,判斷力、記憶力、認知能力減退)和錐體系癥狀,痴獃,繼發感染等。

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8 丙酸血症 -診斷

新生兒期出現酮症或酸中毒均應考慮到丙酸羧化缺陷。診斷需測定血或尿中丙酸及其代謝產物濃度,以及白細胞或成纖維細胞中丙醯輔酶A羧化酶活性,酶活性測定才能最終確診。對高危新生兒測定臍血中酶活性可診斷。

9 丙酸血症 -鑒別診斷

與其他分支氨基酸代謝缺陷性疾病相鑒別,須藉助實驗室檢查確診。

10 丙酸血症 -治療

低蛋白0.5~1.5g/(kg·d)或低丙酸前體飲食為目前最佳治療可減少酮症酸中毒發作次數由於空腹會增加丙酸代謝物排泄,故應增加餵養次數。酮症酸中毒發作時應立即停止所有含蛋白飲食,並給予葡萄糖以避免分解代謝。急性發作尤伴有高氨血症者可考慮腹膜透析。生物素為丙醯輔酶A羧化酶輔酶,治療多種羧化酶缺乏症有效,對生物素10mg/d,反應敏感作用迅速而持久。L-肉鹼口服(100m/kg)有一定臨床效果。腸道細菌產生一定量的丙酸,口服抗生素有可能降低血清和組織中丙酸濃度。

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11 丙酸血症 -預后

已發生腦萎縮、神經系統損害者預后差。

12 丙酸血症 -預防

絕大部分的遺傳性代謝性疾病無有效的治療方法,因此預防更為重要。遺傳性代謝性疾病產前診斷(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遺傳病發生的有效措施之一,通過測定培養羊水細胞或絨毛膜絨毛組織酶活性或羊水中甲基枸櫞酸水平可進行產前診斷。

自20世紀60年代開始用經腹壁羊膜腔穿刺術於產前診斷以來,產前診斷技術發展很快,繼之經胎兒鏡取胎兒血標本及經宮頸、經腹壁取絨毛,近年來正在發展一種非損傷性產前診斷技術。從孕婦外周血中富集、分離胎兒有核紅細胞,可將來源於胎兒的細胞進行間期核熒光原位雜交(FISH)進行染色體數目異常檢測或提取DNA進行PCR擴增后通過連鎖分析或直接檢測突變的方法進行產前基因診斷。

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羊膜腔穿刺術(amniocentesis)可於妊娠中期17~20周通過腹壁進行羊水細胞是胎兒脫落的上皮細胞,經培養后可做酶活性測定或基因分析此方法造成的胎兒丟失率為0.5%。至今仍然是產前診斷的一個重要手段

絨毛來自胚胎滋養層,可於妊娠10~12周通過腹壁吸取絨毛。可用於酶活性測定或基因分析。優點是比羊膜腔穿刺提前了2個月不必培養,可較早獲得產前診斷結果。一旦胎兒患病,孕婦可及時選擇人工流產,後續操作比較容易進行,而且可早日解除孕婦的心理負擔。

按檢測方法可分為代謝產物的測定酶活性測定及基因分析。

1、代謝產物的測定 可用羊水進行分析。

2、酶活性測定 遺傳代謝病中多數為酶缺陷所致。因此可用經培養的羊水細胞或絨毛用酶活性測定的方法來做產前診斷。首先要將羊水細胞經培養后達100萬時收穫再測酶活性,或直接測絨毛中酶活性。但有些酶不在羊水細胞或絨毛中表達。產前診斷時要有火罐網一份正常標本(羊水或絨毛)做對照,若能有過去保留的陽性標本做陽性對照則更好。基因已分離或定位的疾病,可做產前基因診斷。

3、基因診斷 可用直接檢測法、多態性連鎖分析法。

產前診斷的先決條件是對先證者做出準確的診斷,母親再次妊娠時才可能在產前診斷時有目的地查某種酶或某種基因檢測。由於溶酶體貯積症病情嚴重,多數疾病無有效治療方法,預后不良。患兒的出生給社會和家庭帶來沉重的經濟和精神負擔。這種疾病原無有效治療方法,但多數可在產前清楚判明胎兒是否患病,有的還可在孕早期做出產前診斷,在優生上具有「預防」的意義。因可在臨床上根據明確的產前診斷結果阻止胎兒出生,它不僅是惟一可行的優生措施,而且能減輕家庭及社會的負擔,提高人口素質。

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